一線塞爾帕替尼Selpercatinib：RET陽性甲狀腺髓樣癌治療的新標準？

在多激酶抑製劑-初治、RET突變晚期或轉移性甲狀腺髓樣癌患者中，與卡波扎替尼或萬德替尼治療相比，塞普替尼/塞爾帕替尼（Selpercatinib）一線治療在無進展生存期和總緩解率方面取得了具有統計學意義的顯著改善。在12個月的中位隨訪中，塞普替尼未達到中位無進展生存期，而對照組（cabozantinib或vandetanib）為16.8個月，疾病進展或死亡風險降低了72%（P＜0.0001）。

與多激酶抑製劑相比，塞普替尼是一種有效的選擇性RET抑製劑，可延長無進展生存期、無治療失敗生存期、更高的總體緩解率和良好的安全性，用於RET突變型甲狀腺髓樣癌患者的一線治療，這些結果強調了RET選擇性和及時對轉移性甲狀腺髓樣癌患者實施生物標誌物檢測的重要性，並支持塞普替尼作為晚期RET突變甲狀腺髓樣癌患者護理的新一線標準。

III期LIBRETTO-531試驗旨在確定晚期RET突變型甲狀腺髓樣癌患者的最佳一線治療方案。符合條件的患者在入組前14個月內患有不可切除的局部晚期或轉移性RET突變型甲狀腺髓樣癌。患者首次接受激酶抑製劑治療。總共291例晚期RET突變甲狀腺髓樣癌患者被隨機2:1分配接受每日兩次160mg 塞普替尼一線治療（n=193）或醫生選擇的每日140mg cabozantinib或每日300mg vandetanib治療（n=98）。患者於2020年2月至2023年3月期間在19個國家的176個中心進行了招募。

根據盲法獨立委員會審查的實體瘤緩解評估標準，主要終點為無進展生存期。次要終點包括根據盲法獨立委員會審查和研究者的治療失敗-無進展生存期、研究者評估的無進展生存期、盲法獨立委員會審查和研究者評估的總生存期以及安全性。共有18例患者停用了塞普替尼，而58例患者停用了cabozantinib或vandetanib。在58名患者中，24名患者進入了塞普替尼組。兩個治療組的基線特徵相當。中位患者年齡約為55歲，約25%的患者年齡在65歲或以上。大約三分之二是男性，68.7%是白人。共有62.5%的患者存在RET M918T突變。從診斷到研究入組的中位時間在塞普替尼組為42.7個月，在對照組為61.6個月。

根據研究人員的評估，塞普替尼的無進展生存期益處也可見，無進展生存期改善了72%（P＜0.0001）。在所有預先指定的亞組中觀察到塞普替尼改善了無進展生存期，特別是那些除M918T外還有RET共突變的亞組。在中位隨訪15個月時，塞普替尼組發生8例死亡，而對照組發生10例死亡；在ESMO大會召開時，每組中分別有94.8%和85.7%的患者存活。存活數據仍不成熟。在接受塞普替尼治療的24名患者中，截至數據截止日，19名患者仍在接受治療。

根據盲法獨立委員會審查和研究者評估，與對照治療相比，塞普替尼治療失敗-無生存期顯著改善（P＜0.0001）。塞普替尼組的總有效率為69.4%，而對照組為38.8%。塞普替尼組的完全緩解率為11.9%，而對照組為4.1%。塞普替尼未達到中位緩解持續時間，而cabozantinib或vandetanib為16.6個月。

塞普替尼與cabozantinib或vandetinib相比，與治療相關的不良事件較少。塞普替尼的3級或更高級別治療相關不良事件發生率為52.8%，cabozantinib或vandetanib的發生率為76.3%。據報告，分別有38.9%、79.2%和71.0%的患者在接受塞普替尼、cabozantinib和vandetanib治療時因不良事件而減少劑量。分別有4.7%和26.8%的患者因不良事件而中斷治療。塞普替尼組有4例因不良事件死亡，對照組有2例因不良事件死亡。