降低伊布替尼的劑量維持CLL數據模型中的BTK抑制

根據發表的一項基於模型的分析，在慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者中，將伊布替尼/依魯替尼（Ibrutinib）的劑量從每天420毫克減少到280毫克甚至140毫克可以保持有效的布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制。

對模擬數據的暴露反應分析表明，每天280毫克的劑量在96%以上的患者中保留了90%以上的BTK佔用率，而每天減少到140毫克的劑量仍然在至少80%的患者中實現了90%的BTK中位佔用率。這些結果表明，對於經歷劑量相關不良事件的患者來說，低劑量的伊布替尼可能是一種可行的選擇，而不會顯著影響BTK的抑製作用。

本研究中使用的共價結合模型準確預測了伊布替尼在不同劑量範圍內的作用。在具有典型BTK周轉率（半衰期為60小時）的患者中，BTK在治療開始後4天內達到穩態抑制。模擬的谷濃度表明，與基線相比，每天140mg至560mg的游離BTK濃度至少降低了95%。即使在BTK周轉較快（半衰期為24小時）的情況下，所有給藥方案對BTK的抑制率仍保持在88%以上，支持伊布替尼藥效的持久性。

穩態下BTK抑制率超過90%的患者比例因劑量而異。雖然97%的患者每天服用420毫克達到了這一閾值，但減少到280毫克會使這一比例略微降至94%，進一步減少到140毫克會導致81%的反應率。這些結果表明，雖然每天280毫克是非常有效的，但140毫克仍然可以提供實質性的抑製作用，儘管在人群中的一致性略低。這些劑量調整對臨床結果的影響，如總體反應率（ORR）、無進展生存期（PFS）和總體生存期（OS），仍有待確定。

本研究還探討了BTK周轉率可變的各種虛擬患者（n=10000）的BTK佔用動態。達到90%最大抑制所需的劑量範圍從BTK消除較慢的患者的126 mg到BTK周轉較快的患者的430mg。這些結果表明，一些患者可能需要更高的劑量來維持對BTK的最佳抑制，而另一些患者可能在較低劑量下實現足夠的抑制。

減少伊布替尼的劑量可能對出現毒性的患者有益，在保持治療效果的同時可能提高耐受性。然而，減少劑量對長期結果的臨床影響值得在前瞻性試驗中進一步研究。未來的研究應評估較低劑量的伊布替尼是否可以維持與標准給藥方案相當的PFS和OS。

這種劑量減少對療效終點（ORR和PFS）的影響需要在臨床環境中進行評估。 正在進行的TAILOR研究評估了280毫克劑量減少策略對伊布替尼整體益處/風險的影響。

參考資料：https://www.hematologyadvisor.com/news/ibrutinib-btk-inhibintion-chronic-leukemia-cll-treatment-risk/