MRD指導的伊布替尼/Venetoclax在CLL帶來PFS獲益

根據FLARE 3期研究數據，在最小殘留疾病（MRD）狀態指導下接受伊布替尼（Ibrutinib）和維奈克拉/維奈托克（Venetoclax）治療的慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者，與氟達拉濱、環磷酰胺和利妥昔單抗（Rituxan；FCR）相比，無進展生存期（PFS）益處有所提高。

中位隨訪時間為43.7個月，在總共523名患者中，伊布替尼/維奈克拉組有12名患者和FCR組有75名患者出現疾病進展或死亡（HR，0.13；95%CI：0.07-0.24；P<0.001)。在3年時間點，實驗組共有58%的患者因無法檢測到MRD而停止治療。此外，在伊布替尼/維奈克拉隊列中，分別有65.9%（95%CI，59.5%-72.3%）和92.7%（95%CI，88.1%-97.3%）的患者在骨髓和外周血中檢測不到MRD。研究人員報告稱，實驗組的3年PFS率估計為97.2%（95%CI，94.1%-98.6%），而FCR組為76.8%（95%CI，70.8%-81.7%）。研究人員還報告了接受伊布替尼/維奈克拉治療的IGHV-未突變人群的良好PFS結果（HR，0.07；95%CI：0.02-0.19）。然而，在具有IGHV突變的人中沒有觀察到同樣的情況（HR，0.54；95%CI：0.21-1.38）。

MRD指導的伊布替尼/維奈克拉，包括超出無法檢測到的MRD的個體化治療持續時間，導致既往未經治療的CLL患者的（PFS）顯著改善和總生存期（OS）明顯獲益。在標準治療效果較差的患者中，獲益似乎尤為明顯。在這項開放標籤、多中心、平行組、受控FLARE試驗中，研究人員招募了來自英國96家醫院的患者。為了納入研究，要求患者以前患有未經治療的CLL或小淋巴細胞淋巴瘤，並有資格接受FCR治療。患有里希特氏轉化、中樞神經系統受累和有症狀的心髒病的患者沒有資格參加這項研究。

患者被以1:1:1的比例隨機分配至FCR、伊布替尼單藥治療組或伊布替尼/維奈克拉治療組。如果沒有疾病進展或不可接受的毒性，FCR可每28天重複一次，持續6個週期。此外，在開始口服維奈克拉（劑量為每天400mg）之前，患者接受了每天420毫克的伊布替尼治療，持續8週。實驗方案治療持續6年，直到達到MRD停止規則或觀察到疾病進展或不可接受的毒性。

該研究的主要終點是PFS，次要終點包括OS、隨機分組後9個月無法檢測到MRD的比率、MRD復發和再次治療的模式、9個月時對治療的反應、安全性、毒性、健康相關生活質量和成本效益。從2017年7月20日至2021年3月24日，患者被隨機分配，其中260名患者被分配到伊布替尼/維奈克拉組，263名患者被分配到FCR組。患者的中位年齡為62歲（IQR為56-67歲），其中31.2%的患者年齡超過65歲。此外，71.3%的患者為男性。在FCR隊列中，42例患者在進展或停藥後接受治療，包括靶向治療（n=35）、化學免疫治療（n=6）和同種異體骨髓移植（n=1）。

研究人員報告實驗組和對照組分別有9例和25例死亡。三年的總生存率分別為98.0%（95%CI：95.2%-99.2%）和93.0%（95%CI：88.9%-95.6%）（風險比為0.31；95%CI：0.15-0.67）。此外，OS在患有IGHV非突變疾病的實驗組中似乎是有利的（HR，0.23；95%CI：0.06-0.81）；相反，在患有IGHV突變疾病的患者中，OS不支持伊布替尼/維奈克拉組（HR，0.61；95%CI：0.20-1.82）。

在2年時間點，實驗組中52.4%（95%CI：45.9%-58.9%）的骨髓中檢測不到MRD，而對照組中為49.8%（95%CI：43.2%-56.5%）。五年生存率分別為65.9%（95%CI：59.5%-72.3%）和49.8%（95%CI：43.2%-56.5%）。

共有91.6%的患者報告出現至少1次不良反應（AE）。實驗組和對照組中最常見的高級AE分別為中性粒細胞減少症（10.3%比47.3%）、貧血（0.8%比15.5%）和血小板減少症（2.0%比10.0%）。此外，各組中常見的任何級別AE包括疲勞（15.5%對49.0%）和中性粒細胞減少症（19.4%對58.6%）。

維奈克拉原研藥已經在國內上市，並且納入乙類醫保行列，規格100mg*14片每盒的價格可能在2千人民幣左右，而在海外出售的土耳其版原研藥，規格100mg*112片每盒的價格在一萬多人民幣（受匯率影響價格可能會發生波動）。海外也有出售較為便宜的維奈克拉仿製藥，其藥物成分與國內、外出售的原研藥的藥物成分基本一致，如孟加拉藥廠生產的規格100mg*120片每盒的價格在4千多人民幣（受匯率影響價格可能會發生波動）。