恩西地平（Enasidenib）/阿扎胞苷組合在IDH2突變型AML中顯示出早期、有希望的活性

根據1b/2期AG221-AML-005試驗（NCT02677922）的結果，在新診斷的IDH2突變型急性髓系白血病（AML）患者中，恩西地平（Enasidenib）聯合注射用阿扎胞苷（azacitidine）的耐受性良好，並且與單用阿扎胞苷相比顯著提高了緩解率。研究結果顯示，在接受恩西地平聯合阿扎胞苷治療的患者中，總緩解率（ORR）為74%（95%CI，61%-84%），而單獨接受阿扎胞苷治療的患者為36%（95%CI，20%-55%）。

對這些不適合強化化療的IDH2突變AML老年患者來說，恩西地平加合阿扎胞苷的聯合治療是安全的，通常耐受性良好，並具有抗白血病活性。聯合用藥組的總有效率和完全緩解率是阿扎胞苷單藥組的2倍多，是新診斷急性髓性白血病患者恩西地平單藥治療的2倍多，這表明聯合用藥的效果大於疊加效應。對於AML患者，對適合接受化療的患者來說，誘導清髓性強化化療是標準的初始治療。對於那些不適合這種方法的患者，可採用低強度策略，如低劑量阿糖胞苷、低甲基化藥物如維奈托克、glasdegib；以及針對FLT3、IDH1或IDH2突變患者的其他靶向療法都是可用的選擇。

恩西地平是一種口服小分子IDH2抑製劑，已被證明可抑制2-羥基戊二酸濃度並抑制突變IDH2蛋白的功能獲得活性。根據1/2期AG221-C-001試驗（NCT01915498）的結果，FDA於2017年批准該藥用於治療復發或難治性IDH2突變AML患者。該研究納入了345名IDH2突變型惡性血液病患者，包括39名未經治療的新診斷急性髓系白血病患者，他們不適合接受強化化療。結果顯示，依那西尼單藥治療的ORR為31%（95%CI，17%-48%），中位總生存期為11.3個月（95%CI，5.7-15.1）。

阿扎胞苷是一種低甲基化藥物和DNA甲基轉移酶抑製劑，已被證明可以促進新診斷AML患者的臨床反應並提高生存率。使用該藥物治療的形態學緩解率適中，中位總生存期（OS）約為10至12個月。與單獨使用阿扎胞苷相比，體外聯合使用恩西地平和阿扎胞苷已被證明可增強細胞凋亡，並與血紅蛋白增加大於累加性增加以及白血病幹細胞和祖細胞數量減少有關。因此，研究人員試圖檢查聯合用藥的安全性、活性和推薦劑量，作為該研究1b期的一部分，並與阿扎胞苷單藥治療進行比較，作為2期的一部分。

在2期試驗中，患者以2:1的比例隨機接受恩西地平（每日100mg）聯合阿扎胞苷（75mg/m2）或阿扎胞苷（75mg/m2）單藥治療。主要終點是ORR。該研究2期部分的其他數據顯示，接受聯合治療的患者的中位隨訪時間為14.9個月，接受阿扎胞苷單獨治療的患者的中位隨訪時間為13.7個月。此外，在數據截止時，聯合用藥組69%的患者和阿扎胞苷單藥組97%的患者停止了治療。聯合用藥組患者的CR率為54%（95%CI，42%-67%），而阿扎胞苷組患者的CR率為12%（95%CI，3%-28%）。此外，聯合用藥組的CR或部分血液學恢復的CR率為57%，阿扎胞苷組為18%。血細胞計數或血小板恢復不完全的CR率在聯合用藥組為9%，阿扎胞苷組為18%。

每個研究組中有6%的患者達到部分緩解，聯合組中有19%的患者病情穩定，而阿扎胞苷組中有48%的患者病情穩定。聯合用藥組首次緩解的中位時間為1.9個月，阿扎胞苷組為3.6個月。完全緩解時間分別為5.4個月和4.4個月。組合組的中位DOR為24.1個月（95%CI，10.0-未達到[NR]）vs 9.9個月（95%CI，5.5-13.6）。 CR的中位持續時間分別為NR（95%CI，7.7-NR）和12.7個月（95%CI，11.7-NR）。

在安全性方面，恩西地平和阿扎胞苷的聯合用藥通常耐受性良好，聯合用藥組中91%的患者出現治療相關不良事件（AE），而阿扎胞苷單藥組中81%的患者出現治療相關AE。聯合用藥組中最常見的1/2級AE為噁心（49%）、嘔吐（29%）和腹瀉（21%）。此外，聯合用藥組報告的最常見的3/4級AE為中性粒細胞減少症（37%）、血小板減少症（37%）和貧血（19%）。