阿達格拉西布（Adagrasib）在歐洲獲批用於預處理KRAS G12C+高級非小細胞肺癌

歐盟委員會已授予阿達格拉西布（Adagrasib）有條件上市許可，用於攜帶KRAS G12C突變的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者，該患者的疾病在至少1次既往全身治療後進展。該決定得到了1/2期KRYSTAL-1研究（NCT03785249）的2期註冊支持隊列數據的支持，其中該藥物在可評估患者（n=112）中引發了43%的客觀緩解率（ORR）；其中完全緩解率為0.9%，部分緩解率為42%。中位緩解持續時間（DOR）為8.5個月（95% CI為6.2-13.8），58%的患者持續緩解至少6個月。

阿達格拉西布為晚期KRAS G12C突變非小細胞肺癌患者提供了一種有效且可耐受的治療選擇，此次批准擴大了可用的潛在治療選擇，阿達格拉西布的差異化特徵為肺癌患者提供了一種有效的治療選擇。這一批准將有助於醫生為患者量身定制治療方法。

這項多中心、單臂、開放標籤擴展隊列KRYSTAL-1研究納入了既往接受過鉑類化療方案和免疫檢查點抑製劑治療的局部晚期或轉移性KRAS G12C-突變非小細胞肺癌患者。參與研究的患者必須年滿18歲，ECOG表現狀態為0或1，並且根據RECIST v1.1標準至少有1處可測量的病變。參與者口服阿達格拉西布，每日兩次，每次600毫克。治療持續到疾病進展或出現不可耐受的毒性。通過盲法獨立中心審查和RECIST v1.1標準確認的ORR和DOR是該試驗的主要療效結果指標。

在療效人群中，患者的中位年齡為64歲（範圍為25-89歲）。略多於一半的患者是女性（55%），大多數是白人（83%）且ECOG表現狀態為1（83%）。此外，97%的患者患有腺癌，89%的患者患有轉移性疾病。先前接受系統治療的人數中位數為2，範圍為1至7行。值得注意的是，43%的患者接受了1次既往治療，35%的患者接受了2次既往治療，10%的患者接受了3次既往治療，12%的患者接受了4次或更多既往治療。 98%的患者此前接受過以鉑類為基礎的治療和免疫檢查點抑制。

該研究的更新數據在2023年世界肺癌大會期間公佈。在26.9個月的中位隨訪中，在可評估的患者（n=132）中，使用阿達格拉西布的中位總生存期（OS）為14。1個月（95%CI，9.2-18.7）；1年和2年OS率分別為52.8%和31.3%。可評估患者（n=128）的中位無進展生存期（PFS）為6.9個月（95%CI，5.4-8.7），1年和2年的PFS率分別為35.0%和13.9%。此外，ORR為43%，疾病控制率為80%。中位DOR為12.4個月（95%CI，7.0-15.1）。

基線計算的亞組數據也被公佈。腫瘤攜帶TP53（n=42）、CDK N2 a（n=12）、STK 11（n=44）和keap 1（n=25）突變的患者經歷的中位OS為18.7個月（95%CI，11.3-27.0）、13.0個月（95%CI，1.6-20.8）、9.2個月（95%CI，5.0-12.7）和5.7個月（95%CI，3.6-9.2）。在這些相應的組中，中位PFS分別為8.7個月（95%CI，5.0-12.1）、8.4個月（95%CI，1.2-11.9）、4.2個月（95%CI，3.9-6.1）和4.1個月（95%CI，2.7-5.6）。此外，在26名有基線中樞神經系統轉移的患者中，中位OSu200bu200b為14.7個月（95%CI，7.5-19.3），中位PFS為6.9個月（95%CI，4.1-11.9）。

在KRYSTAL-1.2中納入的116名患者中研究了阿達格拉西布的安全性。 57%的患者出現了嚴重毒性反應，11%的患者出現了死亡事件。 13%的患者出現了導致停藥的不良反應（AE）。 AE分別導致28%和77%的患者劑量減少或中斷。 20%或以上的患者出現的最常見不良事件包括腹瀉、噁心、疲勞、嘔吐、肌肉骨骼疼痛、肝毒性、腎功能損害、呼吸困難、水腫、食慾下降、咳嗽、肺炎、頭暈、便秘、腹痛和QTc間期延長。此外，至少25%的患者出現最常見的實驗室異常是天冬氨酸轉氨酶、肌酐、丙氨酸轉氨酶和脂肪酶升高，以及淋巴細胞、鈉、血紅蛋白、白蛋白、血小板、鎂和鉀降低。