達托泊單抗德魯替康第一線治療晚期三陰性乳癌：TROPION-Breast02 第三期研究完整解讀

　　三陰性乳癌（TNBC）是乳癌中侵襲性最強的亞型之一，近年來其治療格局雖有進展，但仍存在顯著未滿足的臨床需求。對於PD-L1陽性或帶有胚系BRCA突變的轉移性TNBC患者，第一線治療選擇已有所增加，但約70%的患者並不適合免疫治療，這部分族群的第一線標準化學治療仍面臨緩解率不高、緩解持續時間短的困境。此外，約半數轉移性TNBC患者在第一線治療後無法接受後續治療，因此亟需更有效的第一線治療策略來改善患者的長期生存結局。

　　達托泊單抗德魯替康（Datopotamab Deruxtecan）是一種標靶TROP2的新一代抗體藥物複合體（ADC）。基於第三期TROPION-Breast01研究結果，該藥已獲准用於過去接受過內分泌治療和化學治療的不可切除或轉移性荷爾蒙受體陽性、HER2陰性乳癌成人患者。同時，第一期TROPION-PanTumor01研究也顯示，其在過去經治的轉移性TNBC患者中具有令人鼓舞的抗腫瘤活性和可控的安全性特徵。

　　第三期TROPION-Breast02是一項國際性、開放標籤、隨機對照研究，旨在評估達托泊單抗德魯替康單一療法對比研究者選擇的化學治療，在過去未經治療的局部復發無法手術或轉移性、且不適合免疫治療的TNBC患者中的療效與安全性。研究共納入644例患者，按1:1比例隨機分配至達托泊單抗德魯替康組（每3週靜脈注射6mg/kg，323例）或化學治療組（321例），隨機分層因素包括地理位置、無病間期和PD-L1狀態。研究的雙重主要終點為盲態獨立中心審查（RECIST v1.1）評估的無惡化存活期（PFS）和整體存活期（OS），療效分析在意向治療族群中進行，安全性分析納入所有接受至少一劑研究治療的患者。

　　核心療效結果：雙重主要終點均顯著獲益

　　研究結果顯示，達托泊單抗德魯替康組在兩個主要終點上均實現了具有統計學意義和臨床意義的改善。在無惡化存活期方面，達托泊單抗德魯替康組的中位PFS達到10.8個月（95%信賴區間8.6-13.0），顯著優於化學治療組的5.6個月（95%CI 5.0-7.0），疾病進展或死亡風險降低43%（風險比0.57，99%CI 0.44-0.73；p<0.0001）。

　　在整體存活期方面，達托泊單抗德魯替康組的中位OS為23.7個月（95%CI 19.8-25.6），較化學治療組的18.7個月（95%CI 16.0-21.8）延長了5個月，死亡風險降低21%（HR 0.79，95.01%CI 0.64-0.98；p=0.029）。數據截止時，達托泊單抗德魯替康組有65%的患者和化學治療組有72%的患者接受了進展後或停藥後的抗癌治療，其中分別有21%和41%的患者接受了後續ADC治療。

　　次要療效與安全性特徵

　　在次要療效終點方面，達托泊單抗德魯替康組的確認客觀緩解率（ORR）為63%，顯著高於化學治療組的29%；完全緩解率分別為9%和2%，且ORR的改善在所有預設亞組中均保持一致。在緩解持續時間（DoR）上，達托泊單抗德魯替康組的中位DoR達到12.3個月（95%CI 9.1-15.9），較化學治療組的7.1個月（95%CI 5.6-8.9）延長了5.2個月，顯示出更持久的抗腫瘤活性。同時，達托泊單抗德魯替康組患者的中位治療持續時間也顯著長於化學治療組。

　　安全性方面，達托泊單抗德魯替康組和化學治療組的≥3級治療相關不良事件（TRAEs）發生率分別為33%和29%，整體發生率相近。TRAEs導致治療中斷的患者比例在達托泊單抗德魯替康組為4%，低於化學治療組的7%。在校正兩組間治療暴露時間差異後，達托泊單抗德魯替康組的任何級別、≥3級、嚴重及導致治療中斷的TRAEs發生率均低於化學治療組。兩組均未發生治療相關的死亡事件，整體安全性特徵可控。

　　患者報告結果與同類研究對比

　　患者報告結果（PROs）數據進一步支持了達托泊單抗德魯替康的臨床獲益。在疼痛、身體功能、整體健康狀態/生活品質以及乳房和手臂症狀的首次和確證惡化時間方面，所有指標在數值上均有利於達托泊單抗德魯替康組（HR<1），表明該藥在改善患者生活品質方面也具有優勢。

　　研究作者同時對比了另一項TROP2標靶ADC戈沙妥珠單抗的第三期ASCENT-03研究結果。兩項研究均顯示，TROP2標靶ADC相比化學治療可改善轉移性TNBC第一線治療的療效結局，但在研究設計上存在關鍵差異：ASCENT-03僅納入無病間期>6個月的患者，而TROPION-Breast02無論無病間期長短均納入患者；兩項研究的化學治療選擇也有所不同，但對照組中均有超過50%的患者接受了紫杉醇類單一藥物治療。此外，ASCENT-03允許化學治療組患者疾病進展後交叉接受戈沙妥珠單抗，而TROPION-Breast02中患者可根據研究者判斷接受任何適當的後續治療，更貼近真實世界臨床實務。

　　研究局限性與結論

　　本研究存在一定局限性。首先，TNBC的治療格局正在迅速演變，（新）輔助化學治療合併帕博利珠單抗於2021年7月在美國首次獲准，距離TROPION-Breast02開始收案不到一年，其他地區的批准時間更晚，因此研究中過去接受過PD-(L)1抑制劑治療的患者比例較低（每組約5%）。其次，儘管研究在全球範圍內實現了試驗多樣性目標，但收案的黑人患者比例僅約4%，而黑人女性的TNBC發病率顯著高於其他種族和族裔群體，未來需要持續努力確保這一族群在臨床研究中的代表性。

　　總體而言，TROPION-Breast02研究結果證實，達托泊單抗德魯替康在不適合免疫治療的局部復發無法手術或轉移性TNBC患者的第一線治療中，相比化學治療顯著延長了無惡化存活期和整體存活期，同時具有可控的安全性和更優的患者生活品質。這些數據支持達托泊單抗德魯替康成為該患者族群新的第一線標準治療選擇。