奈拉替尼/來那替尼的進展如何

在早期人類表皮生長因子受體2（HER2）陽性乳腺癌患者中，曲妥珠單抗輔助化療1年可顯著降低疾病復發風險和死亡率。雖然曲妥珠單抗治療後復發率降低，生存期延長，但由於持續復發，進一步改善治療效果的臨床需求仍未得到滿足。長期隨訪數據表明，儘管使用曲妥珠單抗作為輔助治療，仍有23-30%的患者在8-10年內出現疾病復發或死亡。最近一項在潛在低風險人群（淋巴結陰性疾病，研究人群的38%對曲妥珠單抗試驗的29-32%）中調查HER2指導的輔助治療的試驗報告稱，12%的患者在8.4年時疾病復發或死亡。

將HER2指導的輔助治療持續時間延長一年曲妥珠單抗並不能提高無病生存率。相比之下，在3期ExteNET試驗中，曲妥珠單抗輔助治療後接受不可逆泛HER酪氨酸激酶抑製劑奈拉替尼/來那替尼（Neratinib）1年，觀察到顯著的無病生存期獲益。 2年後，奈拉替尼組和安慰劑組的侵入性無病生存率分別為94.2%和91.9%（風險比為0.66；95%置信區間[CI]為0.49-0.90；p=0.008），隨訪5年後分別為90.2%和87.7%（風險比為0.73；95%置信區間為0.57-0.92；p=0.008）。 5年後沒有收集關於侵入性無病生存率的進一步數據。根據ExteNET的研究結果，美國食品藥品監督管理局（FDA）批准將奈拉替尼作為意向治療患者人群的擴展輔助治療，而歐洲藥品管理局（EMA）批准將奈拉替尼用於HER2陽性、激素受體陽性的早期乳腺癌患者，這些患者在完成基於曲妥珠單抗的治療後1年內開始治療。

奈拉替尼的安全性特徵是不良事件，主要是胃腸道性質的不良事件，通常是短暫的，可以通過調整劑量和/或常規治療來控制，並且不會導致長期的發病率。在2期對照試驗中描述了使用奈拉替尼劑量遞增控制腹瀉的改善情況，並添加到美國處方信息。在ExteNET中的中位隨訪時間為8.1年後，奈拉替尼組中有91%的患者存活，並且與安慰劑相比，對總生存期沒有不利影響，這一沒有觀察到新安全信號的最終分析進一步證實了奈拉替尼的長期安全性。

對ExteNET試驗的意向性治療人群的最終分析表明，在對早期HER2陽性乳腺癌女性進行8年的中位隨訪後，與安慰劑相比，延長輔助奈拉替尼治療並未顯示出總體生存獲益。奈拉替尼組和安慰劑組的長期生存率都非常高，超過90%的患者存活8年。