無論mCRPC中AR改變狀態如何，他拉唑帕利聯合恩扎盧胺均可改善rPFS

根據在2025年發表的3期TALAPRO-2試驗（NCT03395197）的事後分析結果，在轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中，無論雄激素受體（AR）改變或擴增狀態如何，他拉唑帕利（Talazoparib）聯合恩扎盧胺/恩雜魯胺（Enzalutamide）與安慰劑聯合恩扎盧胺相比，顯著提高了影像學無進展生存期(rPFS)。

AR基因組改變與雄激素剝奪療法[ADT]和AR通路抑製劑[ARPI]（如恩扎盧胺）的耐藥性有關。在TALAPRO-2中，與安慰劑加恩扎盧胺相比，他拉唑帕利加恩扎盧胺改善了AR改變患者的rPFS，這些發現與AR和DNA修復途徑之間串擾的治療開發是一致的。

有AR改變的患者在使用他拉唑帕利（n=121）時的中位rPFS為16.6個月（95%CI，11.1-22.0），而在使用安慰劑（n=106；HR，0.66；95%CI，0.46-0.93；P=0.0193）時的中位數rPFS為11.0個月。未出現AR改變的患者在使用他拉唑帕利和安慰劑後分別達到了未達到的中位rPFS（NR；95%CI，33.1-NR）和27.4個月（95%CI，23.3-NR；HR，0.60；95%CI，0.44-0.82；P=0.0015）。在兩個治療組中，總體AR改變狀態與rPFS顯著縮短有關[P＜0.0001]。

TALAPRO-2是一項3期試驗，比較了在患有mCRPC的全角人群中，他拉唑帕利聯合恩扎盧胺（n=402）與安慰劑聯合恩扎盧胺（n=403）的療效。要符合資格，患者需要ECOG性能狀態為0或1，並且正在進行ADT。在未選擇的患者隊列（n=805；隊列1）中，636名患者存在非同源重組修復（HRR）缺陷/未知狀態，169名患者存在HRR基因突變。隊列2包括399名僅存在HRR基因突變的患者，包括ATM、ATR、BRCA1/2、CDK12、CHEK2、FANCA、MLH1、MRE11A、NBN、PALB2和RAD51C。

主要終點是盲法獨立中央審查（BICR）的rPFS。次要終點包括總生存期（OS）、細胞毒性化療時間、二次進展或死亡時間、客觀反應率、患者報告的結果和安全性。 2024年9月第三次也是最後一次數據截止的結果表明，與安慰劑加恩扎盧胺相比，他唑帕尼加恩雜盧胺的rPFS和OS均有顯著改善。有臨床前證據表明，PARP抑製劑和ARPI的組合可能對沒有HRR基因改變的mCRPC患者有效

為了進行分析，研究人員回顧性地評估了使用FoundationOne的液體CDx測定前瞻性收集的血漿循環腫瘤DNA（ctDNA）。共納入了來自TALAPRO-2未選擇隊列的安全人群的681份信息豐富的測試記錄。其餘108名患者無法通過檢測進行評估（n=52）或缺乏檢測記錄/樣本（n=66）。變異的特徵是已知或可能的致病性變異，包括短變異變異（單核苷酸變異、插入、缺失）和擴增。 rPFS根據BICR進行評估。

其他研究結果表明，在他拉唑帕利組（n=69）中，AR擴增患者的中位rPFS為13.9個月（95%CI，11.0-18.5），而在安慰劑組（n=72；HR，0.63；95%CI，0.40-0.97；P=0.0378）中，rPFS為11.0個月。在沒有AR擴增的患者中，使用他唑帕尼（n=267）和安慰劑（n=273）的中位rPFS分別為NR（95%CI，33.1-NR）和26.1個月（95%CI：22.5-NR；HR：0.67；95%CI：0.51-0.88；P=0.0036）。 在兩個治療組中，AR擴增與rPFS顯著縮短有關[P<.0001]。 。

無論AR短變異狀態如何，他拉唑帕利組的rPFS在數值上也有所改善，儘管結果沒有統計學意義。在短變異患者中，他拉唑帕利組（n=62）的中位rPFS為20.0個月（95%CI，11.0-NR），安慰劑組為11.1個月（95%CI，8.3-NR）（n=46；HR，0.80；95%CI，0.47-1.37；P=0.4181）。在沒有短變異的患者中，他拉唑帕利（n=274）和安慰劑（n=299）的中位rPFS分別為NR（95%CI，27.9-NR）和22.5個月（95%CI19.3-27.4；HR，0.64；95%CI 0.49-0.82；P=0.0006）。

在他唑帕尼加恩扎魯胺組中，AR短變體也與顯著縮短的rPFS相關[P=0.0077]，在安慰劑加恩扎魯胺組中觀察到類似的模式[P=0.110]。這項回顧性探索性分析僅用於假設生成。 AR剪接變異體轉錄本沒有特徵，一些患者的ctDNA水平較低，可能限制了檢測靈敏度。

參考資料：https://www.onclive.com/view/talazoparib-plus-enzalutamide-improves-rpfs-regardless-of-ar-alteration-status-in-mcrpc