奧拉帕利+鐳-223在CRPC中產生卓越的rPFS

根據在2025 ASCO年會上提交的1/2期COMRADE試驗（NCT03317392）的數據，PARP抑製劑奧拉帕利/奧拉帕尼（Olaparib）與鐳-223（Xofigo）相比，與單獨使用鐳-223的患者相比，無論其激素重組修復（HRR）狀態如何，均可改善去勢抵抗性前列腺癌癌症（CRPC）患者的無進展生存率（rFS）結果。聯合治療組的中位rPFS為8.9個月，而對照組為4.7個月（HR，0.47；90%CI，0.34-0.65；P=0.0013）。 rPFS的益處在沒有接受多西他賽治療的男性和骨轉移20個或更少的男性中最為明顯。這是一項積極的研究，在意向治療人群中，rPFS的主要終點有了統計學上的顯著改善。

COMRADE研究（NCT03317392）為1/2期研究。在第一階段，確定了奧拉帕利的推薦第二階段劑量為200mg，每天兩次，以及每4週55 kBq/kg的固定劑量鐳-223，最多6劑。在第二階段，患者以1:1的比例隨機分配到奧拉帕利聯合鐳-223組和單獨鐳-222組。主要終點是研究者評估的rPFS。分層因素包括既往多西他賽和骨轉移程度。單藥治療組允許交叉治療。所有患者都需要進行基線活檢，進展性活檢是可選的。

該研究的功率為88%，檢測到RPF降低了43%，對應於風險比為0.57，單側α為0.1，招募了120名患者。然而，共有133名患者被納入第2階段，因為由於電子隨機化算法中的錯誤，前13名患者被錯誤地分配到聯合組，導致非隨機入組。當檢測到這一錯誤時，對方案進行了修改，將登記人數擴大到133名患者，從而確保了120名患者被正確登記。

在進行此分析時，57名患者停止了奧拉帕利聯合鐳-223治療組的治療，在僅接受鐳-233治療的患者中，55名患者停止治療，其中23名患者轉而接受聯合治療。

治療組的基線特徵非常平衡，聯合治療組的中位年齡為69歲（範圍63-77歲），單藥治療組為71歲（範圍66-76歲）。大多數患者為白人，約三分之一的患者ECOG性能狀態為0。

在兩組中，至少46%的患者在基線骨掃描時有20個或更多的骨轉移，大多數患者接受了先前的雄激素受體途徑抑製劑治療（96.7%對94.9%）和先前的多西他賽治療（52.5%對50.8%）。此外，根據研究要求，大多數患者同時服用骨保護劑（88.5%對91.5%）。

在之前使用多西他賽的預先指定的亞組分析中，在沒有接受過多西他賽治療的患者中觀察到最大的效果，聯合治療組的中位rPFS為13.7個月，而單藥治療組為5.7個月（HR，0.24；90%CI，0.15-0.40）。此外，在預先指定的骨轉移程度分析中，骨掃描顯示骨轉移20個或更少的患者效果最佳，中位rPFS分別為13.4個月和4.2個月（HR，0.21；90%CI，0.13-0.33）。

還測量了意向治療人群的PSA反應，結果顯示14.8%的患者有PSA50反應，聯合治療組的任何PSA下降了39.3%，而單一治療組的PSA下降了35.6%。在聯合治療組中，49.2%的患者觀察到鹼性磷酸酶反應，而鐳-223治療組為50.8%。關於次要事件發生時間終點，McKay及其同事觀察到，與單一治療組相比，聯合治療組首次出現症狀性骨骼事件的時間更長，1年累積率分別為12.7%和22.9%。

沒有觀察到PSA進展時間、鹼性磷酸酶進展時間、開始後續治療時間和總生存期的差異。有趣的是，聯合治療組的中位總生存期為20個月，而單藥治療組為21個月。這可能是23名患者轉而使用聯合治療的結果。此外，72%的患者繼續接受任何後續治療，其中17人接受了化療，14人接受了177Lu-PSMA-617，5人進入了臨床試驗。

關於毒性，聯合治療組56%的患者和鐳-223治療組33%的患者出現了3級或更高級別的治療相關不良事件。這種差異背後的主要驅動因素是淋巴細胞減少率增加[31.0%]，這在很大程度上是通過觀察來控制的。與單藥治療組的16.3%相比，聯合治療組的貧血率略高，為22.0%。在聯合治療組中，23.7%的患者因毒性而停藥奧拉帕利，11.9%的患者因中毒而停藥鐳-223。在鐳-223單藥治療組中，5.4%的患者因毒性而停藥。

在ctDNA隊列中，聯合治療組中18.9%的患者HRR陽性，而單藥治療組中26.5%的患者為HRR陽性。在觀察HRR基因狀態時，聯合治療組的rPFS益處在沒有HRR改變的患者中最為明顯（HR，0.49；90%CI，0.34-0.71），具有統計學意義。 HRR陽性組只有23名患者，很難得出結論……但目前正在進行驗證性組織分析。

在第1週期第1天確定ctDNA腫瘤分數在總體人群和治療組之間的預後意義，並表明ctDNA的存在與總體人群中較短的rPFS有關。 ctDNA陰性組和陽性組均觀察到聯合治療的益處。同樣，還確定了ctDNA腫瘤分數在第2週期第1天的預後意義，數據顯示ctDNA的存在與總體人群中較短的rPFS有關。 ctDNA陰性組和陽性組均觀察到聯合治療的益處。

奧拉帕利與鐳-223的聯合用藥證明了轉移性去勢耐受性前列腺癌症骨轉移患者的可行性、安全性和抗腫瘤活性。

參考資料：https://www.lynparza.com/