达10年的随访维持了辅助用药达拉非尼/曲美替尼对III期黑色素瘤患者的生存益处

根据2024年发表的3期COMBI-AD试验（NCT01682083）超过8年的随访结果，尽管总体生存率（OS）和黑色素瘤特异性生存率（MSS）的益处在统计学上不显著，但与安慰剂相比，达拉非尼/达拉菲尼（Dabrafenib）和曲美替尼（Trametinib）的组合在用作III期黑色素瘤患者的辅助治疗时继续显示出较高的生存率。

最终分析结果显示，在8年时，联合用药组（n=438）的OS率为71%，而接受安慰剂组（n=432）的OS率为65%。在联合用药组（95%置信区间，120.7-NA）或安慰剂组（95%可信区间，NA-NA）中，中位OS不可用（NA）（HR，0.80；95%置信区间：0.62-1.01；P=0.063）。ITT人群中的中位数MSS在两组中都是NA（HR，0.78；95%CI，0.59-1.02）；达拉非尼/曲美替尼组的8年MSS率为76%，安慰剂组为70%。

此外，与安慰剂相比，联合用药的复发风险降低了48%（HR，0.52；95%CI，0.43-0.63）。与安慰剂组的16.6个月（12.7-22.1）相比，中位无复发生存期（RFS）为93.1个月（47.9-NA），在96个月时，RFS率分别为50%和35%。联合用药组和安慰剂组的中位无远处转移生存期（DFMS）为NA（95%CI，NA-NA）和114.6个月，相当于远处转移风险降低44%（HR，0.56；95%CI，0.44-0.71）。达拉非尼/曲美替尼的8年DFMS发生率为64%，安慰剂为53%。

报道了对切除的III期黑色素瘤的任何标准可用辅助治疗的最长随访长达10年。与安慰剂相比，达拉非尼联合曲美替尼在DFS和DMFS方面有持久的改善，OS和MSS在数字上有所改善，但没有统计学意义，尽管复发后进行了有效的系统治疗。这些结果与试验早期数据中的3年（分别为86%和77%）和5年（分别为79%和70%）OS率一致。在5年随访中，联合用药组（95%CI，47.9-NR）和安慰剂（HR，0.51；95%CI，0.42-0.61）的中位RFS未达到（NR），16.6个月（95%CI，12.7-22.1）的中位数RFS也未达到。五年RFS率分别为52%（95%CI，48%-58%）和36%（95%CI，32%-41%）。

根据COMBI-AD的研究结果，达拉非尼加曲美替尼于2018年4月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于BRAF V600E/K突变和完全切除术后淋巴结受累患者的辅助治疗。双盲、安慰剂对照、3期COMBI-AD试验招募了完全切除的皮肤黑色素瘤患者，这些患者是BRAF V600E/K突变体。需要进行IIIA、IIIB或IIIC病分期的患者，在随机分组前12周内接受了切除手术，并且他们之前不能接受系统性治疗。他们还需要拥有0到1的ECOG绩效状态。

参与者随机接受每日两次150mg的达拉非尼和每日一次2mg的曲美替尼（n=438）或匹配的安慰剂（n=432）。治疗持续1年或直到复发、不可接受的毒性、撤销同意或死亡。分层因素包括BRAF突变（V600E或V600K）和疾病阶段（IIIA、IIIB或IIIC）。主要终点是RFS，次要终点是OS、DMFS、无复发和安全性。

主要分析包括RFS（HR，0.47；95%CI，0.39-0.58；P＜0.001）、DMFS（HR，0.51；95%CI，0.40-0.65）和OS（HR，0.53；95%CI，0.42-0.79；P=0.0006）数据，中位随访时间为34个月。一项更新的分析包括RFS和DMFS数据，平均随访时间为44个月。最近的先前分析报告了中位数随访60个月的RFS和DMFS数据。

在2024年ASCO年会上提交的结果是事后分析，报告了RFS、DMFS和MSS。在最长的随访期内报告OS，最长可达125个月。联合组的中位随访时间为100.0个月（范围0-125），安慰剂组为82.5个月（距离1-122）。分别有71%和69%的患者接受了OS分析。联合用药组和安慰剂组的复发率分别为46%和63%。每组分别有29%和31%的患者死亡；这些患者中分别有23%和26%死于黑色素瘤。在研究结束时，共有51%的联合用药组患者和44%的安慰剂组患者继续接受随访。

两组之间的基线特征非常平衡。除了BRAF V600K突变的亚组（n=37；HR，1.95；95%CI，0.84-4.50）外，在大多数预先指定的亚组中都观察到达拉非尼/曲美替尼的OS益处。

当进一步检查时，在BRAF V600E突变患者中，达拉非尼/曲美替尼组的8年OS率为71%,而安慰剂组为63%（HR，0.75；95%CI，0.58-0.96），相比之下，BRAF V600K突变组为77%对64%（HR，1.95；95%CI，0.84-4.50）。但是，请注意，置信区间非常宽，而且它是一个小的亚组。

在BRAF V600E突变体亚组中，使用达拉非尼/曲美替尼的中位RFS为109.3个月（95%CI，47.9-NA），而使用安慰剂的中位RFS为16.6个月（95%CI，12.7-22.1）（HR，0.52；95%CI，0.42-0.63）；在BRAF V600K亚组中，各自的中位RFS分别为55.5个月（95%CI，22.5-NA）和16.6个月（95%CI，5.6-NA）（HR，0.59；95%CI，0.32-1.09）。在BRAF V600E突变组中，使用达拉非尼/曲美替尼和安慰剂的8年RFS率分别为51%和35%,相比之下，在BRAF V600K突变组中为43%和36%。

与安慰剂组的8.4周（范围4.6-25.1）相比，达拉非尼/曲美替尼组在疾病复发后开始首次全身治疗的中位时间为8.6周（范围3.9-26.7）。分别有37%和49%的患者接受了治疗后系统治疗。在达拉非尼/曲美替尼组，这些包括抗PD-1（26%）、抗CTLA-4（18%）、BRAF靶向治疗（21%；BRAF抑制剂，21%；MEK抑制剂，18%）、化疗（6%）、生物治疗（2%）、试验性治疗（2%，或其他（＜1%）。

在安慰剂组，随后的全身治疗包括抗PD-1 （22%）、抗PD-L1（＜1%）、抗CTLA-4（19%），talimogene laherparepvec（＜1%），BRAF靶向治疗（37%；BRAF抑制剂，37%；MEK抑制剂，22%）、化疗（7%）、生物治疗（3%）或试验性治疗（5%）。

安全性结果与之前的COMBI-AD报告一致，大多数恶性肿瘤患者使用达拉非尼/曲美替尼（73%）和安慰剂（86%）解决或恢复了事件。没有新的安全性问题，也没有不可逆的长期毒性，恶性肿瘤主要出现在随访的前3年。组合组的不良癌症事件发生率为12%，安慰剂组为9%。