奥拉帕利+镭-223在CRPC中产生卓越的rPFS

根据在2025 ASCO年会上提交的1/2期COMRADE试验（NCT03317392）的数据，PARP抑制剂奥拉帕利/奥拉帕尼（Olaparib）与镭-223（Xofigo）相比，与单独使用镭-223的患者相比，无论其激素重组修复（HRR）状态如何，均可改善去势抵抗性前列腺癌癌症（CRPC）患者的无进展生存率（rFS）结果。联合治疗组的中位rPFS为8.9个月，而对照组为4.7个月（HR，0.47；90%CI，0.34-0.65；P=0.0013）。rPFS的益处在没有接受多西他赛治疗的男性和骨转移20个或更少的男性中最为明显。这是一项积极的研究，在意向治疗人群中，rPFS的主要终点有了统计学上的显著改善。

COMRADE研究（NCT03317392）为1/2期研究。在第一阶段，确定了奥拉帕利的推荐第二阶段剂量为200mg，每天两次，以及每4周55 kBq/kg的固定剂量镭-223，最多6剂。在第二阶段，患者以1:1的比例随机分配到奥拉帕利联合镭-223组和单独镭-222组。主要终点是研究者评估的rPFS。分层因素包括既往多西他赛和骨转移程度。单药治疗组允许交叉治疗。所有患者都需要进行基线活检，进展性活检是可选的。

该研究的功率为88%，检测到RPF降低了43%，对应于风险比为0.57，单侧α为0.1，招募了120名患者。然而，共有133名患者被纳入第2阶段，因为由于电子随机化算法中的错误，前13名患者被错误地分配到联合组，导致非随机入组。当检测到这一错误时，对方案进行了修改，将登记人数扩大到133名患者，从而确保了120名患者被正确登记。

在进行此分析时，57名患者停止了奥拉帕利联合镭-223治疗组的治疗，在仅接受镭-233治疗的患者中，55名患者停止治疗，其中23名患者转而接受联合治疗。

治疗组的基线特征非常平衡，联合治疗组的中位年龄为69岁（范围63-77岁），单药治疗组为71岁（范围66-76岁）。大多数患者为白人，约三分之一的患者ECOG性能状态为0。

在两组中，至少46%的患者在基线骨扫描时有20个或更多的骨转移，大多数患者接受了先前的雄激素受体途径抑制剂治疗（96.7%对94.9%）和先前的多西他赛治疗（52.5%对50.8%）。此外，根据研究要求，大多数患者同时服用骨保护剂（88.5%对91.5%）。

在之前使用多西他赛的预先指定的亚组分析中，在没有接受过多西他赛治疗的患者中观察到最大的效果，联合治疗组的中位rPFS为13.7个月，而单药治疗组为5.7个月（HR，0.24；90%CI，0.15-0.40）。此外，在预先指定的骨转移程度分析中，骨扫描显示骨转移20个或更少的患者效果最佳，中位rPFS分别为13.4个月和4.2个月（HR，0.21；90%CI，0.13-0.33）。

还测量了意向治疗人群的PSA反应，结果显示14.8%的患者有PSA50反应，联合治疗组的任何PSA下降了39.3%，而单一治疗组的PSA下降了35.6%。在联合治疗组中，49.2%的患者观察到碱性磷酸酶反应，而镭-223治疗组为50.8%。关于次要事件发生时间终点，McKay及其同事观察到，与单一治疗组相比，联合治疗组首次出现症状性骨骼事件的时间更长，1年累积率分别为12.7%和22.9%。

没有观察到PSA进展时间、碱性磷酸酶进展时间、开始后续治疗时间和总生存期的差异。有趣的是，联合治疗组的中位总生存期为20个月，而单药治疗组为21个月。这可能是23名患者转而使用联合治疗的结果。此外，72%的患者继续接受任何后续治疗，其中17人接受了化疗，14人接受了177Lu-PSMA-617，5人进入了临床试验。

关于毒性，联合治疗组56%的患者和镭-223治疗组33%的患者出现了3级或更高级别的治疗相关不良事件。这种差异背后的主要驱动因素是淋巴细胞减少率增加[31.0%]，这在很大程度上是通过观察来控制的。与单药治疗组的16.3%相比，联合治疗组的贫血率略高，为22.0%。在联合治疗组中，23.7%的患者因毒性而停药奥拉帕利，11.9%的患者因中毒而停药镭-223。在镭-223单药治疗组中，5.4%的患者因毒性而停药。

在ctDNA队列中，联合治疗组中18.9%的患者HRR阳性，而单药治疗组中26.5%的患者为HRR阳性。在观察HRR基因状态时，联合治疗组的rPFS益处在没有HRR改变的患者中最为明显（HR，0.49；90%CI，0.34-0.71），具有统计学意义。HRR阳性组只有23名患者，很难得出结论……但目前正在进行验证性组织分析。

在第1周期第1天确定ctDNA肿瘤分数在总体人群和治疗组之间的预后意义，并表明ctDNA的存在与总体人群中较短的rPFS有关。ctDNA阴性组和阳性组均观察到联合治疗的益处。同样，还确定了ctDNA肿瘤分数在第2周期第1天的预后意义，数据显示ctDNA的存在与总体人群中较短的rPFS有关。ctDNA阴性组和阳性组均观察到联合治疗的益处。

奥拉帕利与镭-223的联合用药证明了转移性去势耐受性前列腺癌症骨转移患者的可行性、安全性和抗肿瘤活性。

参考资料：https://www.lynparza.com/