西羅莫司（sirolimus）的說明書

一、通用名稱：西羅莫司

商品名稱：Rapamune

全部名稱：西羅莫司、sirolimus、rapamune、雷帕鳴

二、適應症：

1、西羅莫司（sirolimus）適用於預防13歲以上接受腎移植的患者的器官排斥反應（TR）。

對於低至中度免疫風險的患者，建議在環孢黴素和皮質類固醇聯合用藥方案中首先使用雷帕鳴，移植後2-個月應停用環孢黴素；高免疫風險患者(定義為黑人受者和/或因免疫原因失去先前同種異體移植物的重複腎移植受者和/或具有高群體反應性抗體的患者[PRA峰值水平>80%])，建議在移植後第一年將雷帕鳴與環孢菌素和皮質類固醇聯合使用。

2、西羅莫司還適用於治療肺部淋巴管平滑肌瘤病（LAM）患者。

三、用法用量：

1、腎移植患者：西羅莫司每天口服一次，無論有無食物均可服用，不能服用西羅莫司藥片的患者應服用西羅莫司溶液。

（1）推薦劑量：移植後應盡快給予初始劑量的西羅莫司。建議在服用環孢素口服液(改良版)和/或環孢素膠囊(改良版)後4小時服用西羅莫司，兩毫克(2毫克)的西羅莫司口服溶液已被證明在臨床上相當於2毫克的西羅莫司片劑；在該劑量下這兩種製劑可以互換。

基於非穩態西羅莫司濃度的頻繁雷帕鳴劑量調整可導致劑量過量或劑量不足，因為西羅莫司的半衰期很長。一旦調整了西羅莫司維持劑量，患者應繼續使用新的維持劑量至少7-14天，然後通過濃度監測進一步調整劑量。在大多數患者中，劑量調整可以基於簡單的比例:新西羅莫司劑量=當前劑量×(目標濃度/當前濃度)。當有必要增加西羅莫司谷濃度時，除了新的維持劑量外，還應考慮負荷劑量:西羅莫司負荷劑量=3×(新的維持劑量-當前的維持劑量)。任何一天服用的最大西羅莫司劑量不應超過40mg。如果由於增加了負荷劑量，估計日劑量超過40mg，則負荷劑量應在2天內給藥。應在負荷劑量後至少3至4天監測西羅莫司谷濃度。

（2）免疫風險低至中度的腎移植患者：

對於初次腎移植患者，建議在使用環孢菌素和皮質類固醇的方案中首先使用西羅莫司口服溶液和片劑。應給予相當於維持劑量3倍的西羅莫司負荷劑量，即每日維持劑量2mg之前應給予負荷劑量6mg。應使用治療藥物監測將西羅莫司藥物濃度維持在目標範圍內。

移植後2至4個月，應在4至8週內逐步停用環孢黴素，並調整西羅莫司劑量，以使西羅莫司全血谷濃度在目標範圍內。因為環孢黴素抑制西羅莫司的代謝和轉運，所以當停用環孢黴素時，西羅莫司的濃度可能會降低，除非增加西羅莫司的劑量。

（3）具有高免疫風險的腎移植患者:

對於具有高免疫風險的患者，建議在移植後的前12個月內將西羅莫司與環孢菌素和皮質類固醇聯合使用。這種組合在高免疫風險患者中的安全性和有效性尚未超過前12個月進行研究。因此，在移植後的第一個12個月，應根據患者的臨床狀況考慮對免疫抑制方案的任何調整。

對於接受西羅莫司和環孢菌素聯合治療的患者，在移植後第1天，西羅莫司治療應該以15mg的負荷劑量開始。從第2天開始，應給予5mg/天的初始維持劑量。應在第5至7天達到谷值，之後應調整西羅莫司的日劑量。環孢黴素的起始劑量應達到7mg/kg/天，分次給藥，隨後應調整劑量以達到目標全血谷濃度。潑尼鬆的劑量至少應為5mg/天。可以使用抗體誘導療法。

2、淋巴管平滑肌瘤病患者：

對於患有淋巴管平滑肌瘤病的患者，西羅莫司的初始劑量應為2mg/天。應在10-20天內測量西羅莫司全血谷濃度，調整劑量以維持濃度在5-15ng/mL之間。

3、低體重患者：應根據體表面積將體重小於40kg的≥13歲患者的西羅莫司初始劑量調整為1mg/m2/天，負荷劑量應為3mg/m2。

4、肝功能損害的患者：建議輕度或中度肝損傷患者的西羅莫司維持劑量減少約三分之一，重度肝損傷患者減少約一半，沒有必要修改西羅莫司的負荷劑量。

5、藥物監測：當與環孢黴素聯合使用時，西羅莫司谷濃度應維持在目標範圍內。低至中度免疫風險的移植患者停用環孢素後，移植後第一年西羅莫司的目標谷濃度應為16-24ng/mL。此後，西羅莫司的目標濃度應為12-20ng/mL。

四、不良反應：

在腎移植受者器官排斥預防的臨床研究中觀察到的最常見(≥30%)的西羅莫司不良反應有外周水腫、高甘油三酯血症、高血壓、高膽固醇血症、肌酐升高、便秘、腹痛、腹瀉、頭痛、發熱、尿路感染、貧血、噁心、關節痛、疼痛和血小板減少症。

在西羅莫司治療LAM的臨床研究中觀察到的最常見(≥20%)不良反應為口腔炎、腹瀉、腹痛、噁心、鼻咽炎、痤瘡、胸痛、外周水腫、上呼吸道感染、頭痛、頭暈、肌痛和高膽固醇血症。

五、儲存：

雷帕鳴片劑應儲存在20°C至25°C(68°F至77°F)下，用紙箱保護吸塑卡和紙條免受光照，分裝在密封、避光的容器中。

六、禁忌：

對西羅莫司過敏的患者禁用西羅莫司。

七、作用機制：

西羅莫司通過不同於其他免疫抑製劑的機制抑制抗原和細胞因子(白細胞介素[IL]-2、IL-4和IL-15)刺激引起的T淋巴細胞活化和增殖。西羅莫司也抑制抗體產生。在細胞中，西羅莫司與親免素FK結合蛋白-12 (FKBP-12)結合，產生免疫抑制複合物。 FKBP-12複合物西羅莫司對鈣調神經磷酸酶活性沒有影響。這種複合物結合併抑制哺乳動物雷帕黴素靶標(mTOR)的激活，雷帕黴素靶標是一種關鍵的調節激酶。這種抑製作用抑制了細胞因子驅動的T細胞增殖，從而抑制了細胞週期從G1向S期的進展。哺乳動物雷帕黴素(mTOR)抑製劑如西羅莫司在體外顯示抑制某些生長因子的產生，這些生長因子可能影響血管生成、成纖維細胞增殖和血管通透性。

淋巴管平滑肌瘤病涉及肺組織浸潤平滑肌樣細胞，其中含有結節性硬化症(TSC)基因失活突變(LAM細胞)。 TSC基因功能的喪失激活mTOR信號通路，導致細胞增殖和淋巴管生成生長因子的釋放。西羅莫司抑制激活的mTOR途徑，從而抑制LAM細胞的增殖。

西羅莫司原研藥已經在國內上市並且進入乙類醫保範圍，規格1mg*10片每盒的價格在400人民幣左右，國內的藥物僅限於器官移植的抗排異反應的患者購買，不符合條件的患者可能無法購買此藥。西羅莫司原研藥也已經在海外上市，土耳其版本的規格1mg*100片每盒的價格在2000人民幣左右（受匯率影響價格可能會發生波動）。國內上市的原研藥與國外的原研藥的藥物成分基本一致，目前還沒有其他國家生產的西羅莫司仿製藥。