FDA批准Naporafenib聯合曲美替尼（Trametinib）快速治療晚期NRAS突變黑色素瘤

FDA已經批准Naporafenib（ERAS-254；原LXH254）聯合曲美替尼（Trametinib）作為一種潛在的治療方案，用於患有不可切除或轉移性黑色素瘤且伴有NRAS突變的成年患者，這些患者對PD-1/PD-L1為基礎的方案有進展或不耐受。強效選擇性pan-RAF抑製劑在1b期試驗（NCT02974725）中證明了其在該人群中的早期活性。將在患有NRAS突變轉移性黑色素瘤的患者中研究雙重療法與醫生選擇的單一藥物達卡巴嗪、替莫唑胺或曲美替尼的臨床療效，這些患者之前接受了免疫療法（IO）作為3期SEACRAFT-2試驗的一部分。

多中心、開放標籤、1b期試驗招募了確診為晚期或轉移性NRAS突變皮膚黑色素瘤的患者，以及那些患有局部晚期或轉移性KRAS或BRAF突變非小細胞肺癌（NSCLC）的患者，這些患者在接受標準治療後出現進展或沒有標準治療。他們必須至少18歲，ECOG表現狀態為0至2，並且根據RECIST v1.1標準至少有1處可測量的病變。對於擴張期，患者以前不能接受RAF、MEK1/2和/或ERK1/2抑製劑。在遞增階段，在禁食條件下給予聯合用藥，直到達到最大耐受劑量或確定了擴大用藥的推薦劑量。

研究了以下劑量水平的組合：1、每日兩次200mg的Naporafenib加1mg每日一次的曲美替尼（隊列1）；2、每日兩次200mg的Naporafenib加0.5mg每日一次的曲美替尼（隊列2a）；3、每日兩次400mg的Naporafenib加1mg每日一次的曲美替尼（隊列2b）；4、每日兩次400mg的Naporafenib加0.5mg每日一次的曲美替尼（隊列3）；5、每日兩次400mg的Naporafenib加1mg每日一次的曲美替尼，2周用藥/2週停藥（隊列4）。共有36名患者在升級階段被招募並接受治療，30名患者在擴展階段被招募並接受治療。在這些階段中，患者的平均年齡為66.3歲(範圍為22-83歲)。在升級和擴張階段，分別有63.9%和50.0%的患者為男性，91.7%和80.0%為白人。

大多數處於升級階段的患者ECOG表現狀態為1（58.3%）；在擴張期，大多數患者的狀態為0（63.3%）。在升級和擴展階段，分別有52.8%和33.3%的患者接受了3個或更多的既往治療方案。在升級階段，13.9%的患者患有BRAF突變非小細胞肺癌，69.4%的患者患有KRAS突變非小細胞肺癌，16.7%的患者患有NRAS突變黑色素瘤。主要目的是檢查聯合用藥的安全性和耐受性。次要終點包括客觀緩解率（ORR）、疾病控制率、緩解持續時間（DOR）和RECIST v1.1標準的無進展生存期（PFS），研究人員還評估了藥代動力學和藥效學數據。

數據顯示，在接受每日兩次200mg的naporafenib加每日一次1mg的曲美替尼的患者中，雙重療法引起的ORR為46.7%（95%CI，21.3%-73.4%）。在接受每日兩次400mg的naporafenib加每日一次0.5mg的曲美替尼的患者中，ORR為13.3%（95%CI，1.7%-40.5%）。在接受每日兩次200mg的naporafenib加每日一次1mg的曲美替尼的患者中，中位DOR為3.75個月（1.97，不可估計[NE]）；該組的中位PFS為5.52個月。在接受每日兩次400mg的naporafenib加每日一次0.5mg的曲美替尼治療的患者中，中位DOR為3.75個月（2.04-NE）；中位無疾病生存期為4.21個月。總體中位無疾病生存期為5.03個月（95%可信區間為3.42-5.62）。

在擴張期，所有30名患者都經歷了至少1次不良反應（AE），包括皮疹（80%）、腹瀉（40%）、貧血、血液肌酸激酶升高和便秘（37%）。