培米替尼/佩米替尼片的作用

膽管癌（CCA）是僅次於肝細胞癌（HCC）的第二大原發性肝癌。在對CCA的分子理解方面取得的進展已導致多種藥物的開發，包括FGFR抑製劑，如培米替尼/佩米替尼（Pemigatinib），其批准標誌著這種肝膽惡性腫瘤的新時代。

FGFR1、FGFR2和FGFR3選擇性抑製劑佩米替尼是目前批准的兩種FGFR抑製劑之一，用於治療先前治療過的FGFR2基因融合或易位的轉移性CCA。在這種情況下，首次在一期兩部分FIGHT-101試驗中探討了佩米替尼的作用；FIGHT-101的第1部分根據血清磷酸鹽升高水平研究了佩米替尼的最大耐受劑量和藥理活性，而第2部分旨在確定FGFR擴增、易位或突變的實體瘤中佩米替尼的推薦劑量。

根據這項研究的結果，1-20mg範圍內的劑量顯示最大穩態血漿藥物濃度呈劑量比例增加，這加強了每日一次給藥的重要性。此外，試驗的第1部分未報告劑量限制性毒性（DLT），而試驗的第2部分推薦劑量為13.5mg。 FIGHT-101招募了128名癌症患者，其中16.4%的患者患有CCAs在9.4%的患者中觀察到部分緩解（PR），包括5例CCAs。高磷血症是最常見的治療相關緊急不良事件（75%），其次是口腔炎（29.7%）、脫髮（28.1%）、味覺障礙（25.8%）和口乾（25.8%）。

隨後的II期、開放標籤、多中心FIGHT-202試驗探索了佩米替尼（每天13.5mg，三週一個週期）在三個不同的預處理患者隊列中的作用，包括具有FGFR2融合或重排的CCA、具有其他FGF/FGFR異常的CCA和沒有FGF/FGFR異常的CCA患者。 FIGHT-202的主要終點是ORR，在FGFR2融合/重排患者隊列中ORR為35.5%，中位緩解持續時間（DOR）為7.5個月，中位無進展生存期（PFS）為6.9個月，中位總生存期（OS）為21.1個月。相反，在具有其他FGF / FGFR變異的患者隊列中，中位PFS和OS分別為2.1個月和6.7個月，在沒有FGF / FGFR變異的患者隊列中，中位PFS和OS分別為1.7個月和4.0個月。

與FIGHT-101類似，高磷血症是最常見的不良事件（55%），其次是脫髮（46%）、味覺障礙（38%）、腹瀉（34%）、疲勞（31%）和口乾（29%）。 64%的納入患者出現3級或更高級別的不良事件，3-4級低磷血症最為常見（12%）。中國CIBI375A201 phase期試驗也報告了類似的結果，其中既往治療的晚期CCA的ORR為60%，中位DOR為8.3個月。在一項納入31例有FGFR2融合或重排的CCA患者的研究中，中位PFS為9.1%。