培米替尼/佩米替尼在膽管癌治療中的臨床試驗進展

培米替尼/佩米替尼（Pemigatinib）作為首個針對成纖維細胞生長因子受體2（FGFR2）融合或重排治療的膽管癌靶向藥物，於2020年4月獲得批准上市。在此之前，手術是罕見膽道癌的主要治愈手段，但僅有大約35%的患者適合接受手術治療。即便在選擇了手術切除的患者中，也有約35%的患者在術後2年內出現復發。對於不可切除的膽道癌患者，標準治療方案是吉西他濱聯合順鉑，但療效有限。

佩米替尼是一種針對FGFR1/2/3的小分子抑製劑，在臨床前研究中已顯示出對FGFR基因變異的癌細胞具有顯著活性。在肝內膽管癌患者中，約有11%至13%的患者存在FGFR1/2/3的融合或擴增現象。然而，在肝外膽管癌中，這些基因變異較為罕見。

FDA基於FIGHT-202研究的結果，加速了佩米替尼的批准上市。 FIGHT-202是一項多中心、開放標籤的單臂二期臨床研究，主要評估了佩米替尼在至少接受過一次既往治療的局部晚期不可切除或轉移性膽管癌患者中的療效和安全性。同時，FDA還批准了FoundationOne CDx作為佩米替尼的伴隨診斷試劑。

在FIGHT-202研究中，佩米替尼單藥治療的總體緩解率達到了36%（95%CI，27%-45%），其中包括2.8%的完全緩解率和33%的部分緩解率。中位緩解持續時間達到了9.1個月（95%CI，6.0-14.5），有63%的患者反應持續時間達到或超過了6個月，18%的患者反應持續時間達到或超過了12個月。值得注意的是，所有觀察到的療效反應均發生在具有FGFR2融合或重排的患者中；而在具有其他FGF/FGFR基因改變或沒有FGF/FGFR基因改變的研究參與者中，未觀察到明顯的療效反應。此外，中位總生存期（OS）達到了21.1個月（95%CI，14.8至不可估計）。

在安全性方面，FIGHT-202研究中觀察到45%的患者出現了嚴重不良反應（AE），其中包括4.1%的致命性AE，如發育不良、膽管梗阻、膽管炎、敗血症和胸腔積液等。有9%的患者因不良事件而停止治療，常見的原因包括腸梗阻和急性腎損傷。 14%的患者需要減少劑量以應對不良事件。總體而言，佩米替尼的安全性被認為是“可控的”。大多數AE為1級或2級嚴重程度，最常見的不良事件包括高磷血症（55%）、脫髮（46%）、味覺障礙（38%）、腹瀉（34%）和疲勞（31%）。這些數據為臨床醫生提供了有關佩米替尼在膽管癌治療中療效和安全性的重要信息。