塞利尼索/Ruxolitinib聯合用藥可耐受，在JAK抑製劑–原發性骨髓纖維化中表現出持久的脾臟症狀反應

根據2023年的1/3期XPORT-MF-034試驗（NCT04562389）的數據，口服XPO1抑製劑塞利尼索（Selinexor）聯合ruxolitinib（魯索替尼）與可耐受和可管理的不良反應（AE）特徵相關，並引發了JAK抑製劑-初治骨髓纖維化患者的臨床療效信號。在對14名患者的評估中，研究中脾臟和症狀緩解的中位時間為12.1週。在32週的中位隨訪期內，這些患者有100%的概率實現脾容量反應（SVR）。在51週的中位隨訪中，這些患者100%有望保持總症狀評分（TSS）反應。

研究人員還評估了塞利尼索加ruxolitinib治療35%或更高的SVR（SVR 35）和50%或更高改善的TSS（ts s50）。第24週的SVR35在療效可評估人群中為92%，在意向治療患者人群中為79%；TSS50分別為78%和58%。每週60毫克的塞利尼索加上ruxolitinib觀察到了持久SVR和症狀改善的令人鼓舞的信號。

骨髓纖維化是一種晚期骨髓增生性腫瘤，儘管目前存在治療選擇，但由於JAK/STAT途徑過度活躍和激活突變，仍有各種未滿足的需求。治療選擇，如包括ruxolitinib在內的JAK抑製劑可能存在局限性，如低緩解率和非持久緩解，導致血細胞減少症病例惡化。基於這些未滿足的需求，對積極的前期治療的進一步研究可能會增強疾病的緩解。塞利尼索具有高度選擇性，因為它針對XPO1，xpo1能夠針對骨髓纖維化中的JAK/STAT和非JAK/STAT途徑。

根據初步證據以及小鼠模型研究，研究人員表明塞利尼索減少磷酸化和其他關鍵下游蛋白，並增加p53驅動的細胞死亡，導致細胞週期停滯。這些結果導致了對JAK初治骨髓纖維化患者聯合用藥的研究。如果患者通過磁共振成像或計算機斷層掃描顯示脾臟體積≥450cm3，則符合入組條件；動態國際預後評分系統（DIPSS）評分為中等-1和有症狀，以及中等-2或高風險；一個ECOG表演雕像不超過2個；和100×10^9/L或更高的血小板計數。

該研究從1a期劑量遞增階段開始，其中患者接受每週一次40mg（n=3）或60mg（n=3）的塞利尼索治療和每天兩次15或20mg的ruxolitinib治療。這導致了每週一次服用40或60mg的塞利尼索與ruxolitinib（n=18）研究的1b期劑量擴大部分。這導致了正在進行的306名患者的隨機1/3期試驗，這些患者將以2:1的方式隨機接受口服塞利尼索60mg每週一次ruxolitinib或安慰劑ruxolitinib。主要終點包括建立最大耐受劑量或推薦的3期劑量以及安全性。次要終點包括SVR35、TSS50、貧血反應和AE。

關於基線特徵，中位年齡為64.5歲，35.7%的患者為女性，患者的中位體重為77.5kg。此外，92.9%的患者不依賴輸血，7.1%的患者依賴輸血；50%的患者患有原發性骨髓纖維化；28.6%患有特發性血小板增多症骨髓纖維化；21.4%患有真性紅細胞增多症後骨髓纖維化。關於突變狀態，分別有78.6%、14.3%、7.1%和35.7%的患者有JAK2、CALR、MPL和高分子風險突變。共有21.4%的患者的dips評分為中等-1，而57.1%和21.4%的患者的dips評分為中等-2或高風險。

關於基線血紅蛋白，57.1%的患者基線血紅蛋白低於10g/dL，85.7%的患者血小板計數（10^9/L）為150或更高。患者基線脾臟體積的中位數為1961.6cm3，平均基線TSS為21.6。在前6個週期中至少有5個週期接受5mg或更少的ruxolitinib每日兩次與60mg塞利尼索聯合治療的患者中，脾臟體積和症狀評分仍然下降。

研究人員還檢查了細胞因子的變化，結果顯示，在可評估的患者中，塞利尼索加ruxolitinib治療後第4週觀察到的促炎細胞因子的早期減少與第24週的SVR相關。在第24週，使用兩種劑量的塞利尼索加ruxolitinib也測量了變異等位基因頻率，這表明在13名可評估的患者中觀察到等位基因負擔減輕，無論驅動基因突變如何。

在5名患者中觀察到變異等位基因頻率下降20%或更多，其中3名患者在基線時變異等位基因頻率為50%或更多，屬於高分子風險。值得注意的是，24名患者中有13名在基線時具有變異等位基因頻率值，這13名患者中有11名在任何時候都達到了SVR35。

考慮到安全性，接受60mg塞利尼索治療的患者出現的任何級別的治療緊急不良反應（TEAEs）包括噁心（78.6%）、貧血（64.3%）、血小板減少症（64.3%）、疲勞（57.1%）、便秘（50.0%）、嘔吐（50.0%）、呼吸困難（35.7%）、頭痛（噁心是一過性的，中位持續時間為2個週期。64%的患者接受了1次預防性止吐。在接受1次預防性止吐藥的亞組中，67%的患者出現噁心（僅1級），而未接受預防性止吐藥的患者出現噁心（1-3級）的比例為100%。

報告的3級或更高級別TEAEs為貧血（42.9%）、血小板減少症（28.6%）、背痛（14.3%）、中性粒細胞減少症（7.1%）、心房顫動（7.1%）和白細胞減少症（7.1%）。此外，導致治療中斷的治療相關AE包括1例3級血小板減少症患者和1例3級周圍神經病變患者。