塞利尼索治療骨髓纖維化的機制是什麼

多發性骨髓瘤（MM）的治療方法取得了突破性進展。然而對免疫調節藥物、蛋白酶體抑製劑和抗CD38單克隆抗體耐藥的多發性骨髓瘤患者預後極差。塞利尼索（Selinexor）是一種口服核輸出抑製劑（SINE），它可逆地和選擇性地與XPO1的貨物結合口袋中的半胱氨酸528結合，使其核輸出功能失活。塞利尼索的抗腫瘤活性似乎是通過多種機制介導的：

（1）塞利尼索抑制TSP核輸出並導致其功能失活，從而對腫瘤細胞產生促凋亡作用。

（2）塞利尼索抑制癌蛋白mRNA核輸出。 EIF4E作為一種XPO1貨物，可以攜帶一些癌蛋白mRNAs（如細胞週期蛋白D1、B細胞淋巴瘤2、c-myc）在細胞質中翻譯。塞利尼索阻斷eIF4E-mRNA複合物運輸，將癌蛋白mRNA保留在細胞核中，從而降低細胞質中癌蛋白的合成水平。

（3）塞利尼索以糖皮質激素受體（GR）依賴性方式與地塞米松具有協同作用。塞利尼索在地塞米松存在的情況下顯著增強GR的轉錄和翻譯，最終導致抗腫瘤活性和細胞死亡。

（4）塞利尼索通過阻斷RANKL誘導的核因子κB（NF-κB）和活化T細胞c1的核因子（NFATc1）直接抑制破骨細胞生成和骨吸收，對成骨細胞和骨髓基質細胞幾乎沒有影響。

這種機制是核輸出抑製劑治療多發性骨髓瘤獨有的，已被證明對腫瘤細胞具有選擇性細胞毒性。 XPO1核輸出功能的抑制導致惡性細胞死亡。然而，正常細胞基本不受影響。