維奈克拉加HMA療法在高風險MDS/CMML中顯示出令人鼓舞的結果

根據一項1/2期試驗的早期分析結果，口服地西他濱（decitabine）加cedazuridine（西達尿苷）和維奈克拉/維奈托克（Venetoclax）對大多數高危骨髓增生異常綜合徵（MDS）和慢性粒單核細胞白血病（CMML）患者是安全的，儘管需要更長時間的隨訪。這項1/2期研究評估了口服組合和維奈克拉的潛在活性以及安全性，納入了39名患者，作為單中心、劑量遞增和劑量擴大試驗的一部分。

MDS是造血幹細胞腫瘤，轉化為急性髓系白血病（AML）的風險增加。高風險MDS的唯一治愈療法是異基因造血幹細胞移植（HSCT），不適用於HSCT的患者通常採用低甲基化藥物（HMAs）治療，如氮胞苷或地西他濱。先前的研究發現，維奈克拉聯合HMAs對造血幹細胞移植後AML或MDS復發的患者俱有“中等”益處。然而，這項新研究的作者指出，HMAs治療的胃腸外給藥時間延長，並且在高風險MDS患者中僅導致15%至20%的完全緩解。

納入的患者之前從未接受過高風險MDS或CMML的治療，他們的中位年齡為71歲（範圍為27-94歲）。大多數（72%）是男性。總的來說，32例（82%）患者患有過度原始細胞MDS，6例（15%）患者患有CMML，1例（3%）患者患有非典型慢性髓細胞白血病，因為與CMML具有生物學相似性而被納入。每個患者的突變數中位數為3（範圍為1-14），最常見的突變是ask L1（49%）、runx 1（36%）、SRS F2（31%）、Tet2（23%）和TP53（21%）。

第1期使用3+3設計評估劑量遞增，這確定了第2期的推薦組合劑量。在第1階段，有3名患者按劑量水平入組；如果在第一個週期（28天）中沒有患者出現劑量限制性毒性，則在下一個劑量水平下招募接下來的3名患者。然而，如果任何患者出現劑量限制性毒性，則接下來的3名患者以相同的劑量水平入組。如果6名患者中有2名出現劑量限制性毒性，則超過最大耐受劑量。階段2正在使用階段1中定義的最大耐受劑量進行。

口服組合的固定日劑量為35mg地西他濱和100mg cedazuridine，而維奈克拉逐漸增加。由於在1期沒有患者出現劑量限制性毒性，因此在第1至14天維奈克拉的2期劑量為400mg。

所有患者均出現1次或1次以上治療中出現的不良事件（TEAE），每位患者出現任何級別的TEAE的中位數為11次。最常見的是血小板減少症（87%）、中性粒細胞減少症（77%）、疲勞（59%）、水腫（36%）和便秘（33%）。 77%的患者出現3級TEAEs，87%的患者出現4級TEAEs。最常見的3-4級TEAEs為血小板減少症（85%）、中性粒細胞減少症（74%）、發熱性中性粒細胞減少症（21%）和貧血（18%）。在8週時，累計死亡率為2.6%（95%CI，0%-7.8%）

在分析時，8名患者仍在試驗中。 19名患者因正在接受HSCT而停止治療。兩名患者經歷了AML轉化，各有1名患者因患者決定、醫生決定、疾病進展和缺乏反應而退出。

總緩解率為95%（95%CI，83%-99%），其中44%（95%CI，28%-60%）的患者有完全緩解，26%（95CI，13%-42%）的患者骨髓完全緩解並伴有血液學改善，26%（95%CI，13%-42%）的患者骨髓完全緩解。中位隨訪時間為10.8個月，未達到中位總生存期（OS），而中位無事件生存期為17.9個月。 1年OS為59%。大約一半（49%）的患者在HSCT前接受了中位2個週期的HSCT治療。在接受HSCT的患者中，15名患有MDS，3名患有CMML，1名患有非典型慢性粒細胞白血病。到HSCT的中位時間是3.7個月，在HSCT之後，3例患者復發，4例患者死亡。未達到HSCT後的中位OS。

在單個機構進行的單臂非隨機研究設計是該研究的一個局限性，因為隨訪時間短的患者數量少，並且用於評估分子反應的縱向遺傳數據不完整。關於維奈克拉益處的明確結論有待VERONA 3期隨機試驗（NCT04401748）的完成，該試驗正在研究高風險骨髓增生異常綜合徵患者使用或不使用維奈克拉和注射用氮胞苷的情況。