CTL019加伊布替尼治療復發性/難治性MCL可行且有效

根據2期TARMAC試驗（NCT04234061）的研究結果，CTL019 CAR T細胞、研究型tisagelecleucel（Kymriah）與限時伊布替尼/依魯替尼（Ibrutinib）聯合治療對複發/難治性套細胞淋巴瘤（MCL）患者有效。

研究是首批前瞻性測試CAR T細胞作為二線治療的一部分的研究之一，也是MCL首次報導BTK抑製劑和CAR T細胞結合的研究，建立在先前慢性淋巴細胞白血病研究的積極經驗上。來自TARMAC的結果顯示該研究達到了其主要終點；在可評估療效的患者（n=20）中，CAR T細胞輸注後4個月的完全緩解率為80%。此時的總體緩解率（ORR）也為80%。在16例CR患者中，14例通過流式細胞術檢測為微小殘留病（MRD）陰性，這導致主要終點的總體MRD陰性率為70%。

TARMAC是一項開放標籤、單臂、多中心研究，納入了至少接受過1次既往治療的放射學或組織學可檢測到的複發或難治性MCL患者；先前的BTK抑製劑治療是允許的。先前接受過同種異體幹細胞移植或CAR-T治療的患者以及患有活動性中樞神經系統淋巴瘤的患者被排除在試驗之外。

患者每天接受560mg的伊布替尼治療，並根據毒性適當減少劑量，研究開始時使用該藥物的患者繼續接受治療。在白細胞分離術之前，給予伊布替尼至少1週，並在CTL019生產過程中繼續給藥，並允許進行額外的橋接治療。所有患者每天接受25mg/m2氟達拉濱和250mg/m2環磷酰胺的淋巴清除治療3天，然後在2至5天后接受單劑量自體CTL 019（0.6×10^8至6.0×10^8個CAR陽性細胞）治療。主要終點是輸注CTL019後4個月研究者評估的CR率。次要終點包括1、4、6、9和12個月的ORR、無進展生存期（PFS）、緩解持續時間、總生存期（OS）、安全性和MRD陰性率。

在基線時，整個患者群體的中位年齡為66歲（範圍為41-74歲）。大多數患者是男性（75%），患有IV期疾病（68%），ECOG表現狀態為0（70%）。先前接受的治療線的中位數為2（範圍為1-5），治療包括利妥昔單抗（利妥昔單抗；95%）、苯達莫司汀（15%）、蒽環類藥物（85%）、阿糖胞苷（80%）、自體移植（55%）、維奈克拉（venetoclax；20%）和/或BTK抑製劑（50%）。

來自TARMAC的其他發現顯示，在中位隨訪13個月（範圍為3-21個月）時，中位PFS尚未達到；估計的12個月PFS和OS率分別為75%和100%。據報導，CAR T擴張的峰值中值為14天（範圍為6-14天）。與先前接受BTK抑製劑治療的患者（n = 10）相比，先前接受BTK抑製劑治療的患者（n=10）出現T細胞峰值的時間延遲，中位數分別為14天和6天；第28天的峰值水平或曲線下面積沒有差異。

在安全性方面，所有患者都出現了任何級別的不良反應（AE），75%的患者報告了3級或4級AE。最常見的任何級別治療相關AE包括細胞因子釋放綜合徵（CRS75%）中性粒細胞減少症（50%）、腹瀉（30%）、皮疹（20%）和血小板減少症（15%）。中位CRS發作時間為3天（範圍為1-12天），中位持續時間為4天（範圍為1-15天）。在2名出現任何級別免疫效應細胞相關神經毒性綜合徵的患者中，中位持續時間為3天（範圍為2-4天），兩名患者均為0級。值得注意的是，在數據截止時沒有患者死亡。

這項研究對BTK抑制與T細胞重定向療法相結合的新經驗做出了重大貢獻，證明了在MCL的可行性和有效性，無論先前是否暴露於BTK抑製劑或是否存在高風險的臨床或分子特徵。