勞拉替尼/洛拉替尼治療ros1臨床

勞拉替尼/洛拉替尼（Lorlatinib）是一種強效、口服、選擇性的第三代大環TKI，靶向ALK和ROS1。通過使用基於結構的設計，勞拉替尼專門開髮用於通過減少P-糖蛋白-1介導的外排穿透血腦屏障。臨床前研究表明，勞拉替尼可有效抑制ROS1，並針對不同的ROS1耐藥突變保持不同的效力。在一項正在進行的1-2期研究的1期部分中，勞拉替尼在ROS1陽性非小細胞肺癌患者中顯示出初步的抗腫瘤活性，其中大多數患者此前接受過克唑替尼。

ROS1重排腫瘤的發病機制與ALK陽性非小細胞肺癌非常相似。晚期ROS1重排非小細胞肺癌患者的管理依賴於一線克唑替尼、塞瑞替尼或恩曲替尼，其mPFS範圍為6至20個月。類似地，由於激酶結構域突變等耐藥機制，所有ROS1非小細胞肺癌患者最終都表現出腫瘤進展。

在2014年1至2016年10月期間，評估了364例患者，其中69例為ROS1陽性非小細胞肺癌患者。 69名患者中有21名（30%）為初次TKI，40名（58%）既往接受過克唑替尼作為唯一的TKI，8名（12%）既往接受了一次非克唑替尼ROS1 TKI或兩次或兩次以上ROS1 TKI。療效的中位隨訪時間估計為2.1個月（IQR 15.2-30.3）。 21名TKI初始患者中有13名（62%；95%CI，38-82）和40名患者中有14名（35%；95%CI，21-52）先前接受過克唑替尼作為唯一TKI治療的患者有客觀反應。 11名TKI初始患者中有7名（64%；95%CI，31-89）和24名先前僅使用克唑替尼的患者中有12名（50%；95%CI，29-71）出現顱內反應。最常見的3-4級治療相關不良事件是高甘油三酯血症（69例患者中有13例[19%]）和高膽固醇血症（10例[14%]）。 69名患者中有5名（7%）發生了嚴重的治療相關不良事件。沒有與治療相關的死亡報告。

勞拉替尼在晚期ROS1陽性非小細胞肺癌患者中顯示出臨床活性，包括中樞神經系統轉移患者和既往接受過克唑替尼治療的患者。由於克唑替尼難治性患者的治療選擇很少，勞拉替尼可能是一種重要的下一步靶向藥物。