勞拉替尼/洛拉替尼耐藥了有四代出了嗎？

勞拉替尼/洛拉替尼（Lorlatinib）是一種有效的第三代ALK抑製劑，能夠克服對第一代和第二代ALK抑製劑的耐藥性，包括由G1202R突變介導的耐藥性，並對腦轉移具有顯著的活性。在39%以前接受過兩種或更多種ALK抑製劑治療的患者中觀察到勞拉替尼的臨床反應，中位PFS為6.9個月。儘管下一代（勞拉替尼）ALK TKIs具有更高的激酶選擇性和更強的抗耐藥性能力，但事實證明，在開始用藥後的一段特定時間後，治療耐藥性仍不可避免地會出現。

研究表明，約35%的勞拉替尼機制獲得性耐藥歸因於復合突變。最近的研究顯示，14個複合突變中有6個對第一代或第二代ALK TKI抑製劑敏感。然而，大約50%的複合突變對目前市場上的每種ALK TKI藥物都有耐藥性。這種抗性突變的顯著例子包括諸如G1202R+F1174C、G1202R+F1174L和G1202R+L1196M等組合。

轉折點治療公司最近開發了TPX-0131（zotizalkib）和repotrectinib（TPX-0005），這是兩種微小而緊湊的大環化合物。這兩種化合物的分子量低於目前FDA批准的ALK TKIs。這兩種化合物被歸類為第四代ALK TKIs，因為它們對勞拉替尼的各種耐藥突變具有很高的效力。此前尚未有任何計算研究深入研究F1174C/L/V突變對第四代藥物TPX-0131和repotrectinib與第三代藥物勞拉替尼/結合過程的確切影響。