比勞拉替尼/洛拉替尼更好的四代藥

勞拉替尼/洛拉替尼（Lorlatinib）被譽為有效的第三代ALK抑製劑，已經成功克服了第一代和第二代ALK抑製劑的耐藥性，尤其是針對由G1202R突變引起的耐藥性，同時在腦轉移的治療中也展現了卓越的效果。在既往接受過兩種或以上ALK抑製劑治療的患者群體中，勞拉替尼的臨床反應率高達39%，且中位無進展生存期（PFS）達到了6.9個月。

儘管以勞拉替尼為代表的新一代ALK酪氨酸激酶抑製劑（TKIs）在激酶選擇性和抗耐藥性上有了顯著提升，但長時間使用後，治療耐藥性仍然不可避免地出現。近期研究顯示，勞拉替尼產生耐藥性的機制中，約有35%可歸因於復合突變。在14個被研究的複合突變中，有6個對第一代或第二代ALK TKI抑製劑重新產生了敏感性。

為了應對這一挑戰，轉折點治療公司近期研發了TPX-0131（又稱zotizalkib）和repotrectinib（TPX-0005），這兩種藥物均屬於微小且緊湊的大環化合物，其分子量較目前FDA批准的ALK TKIs更低。由於它們對勞拉替尼產生的多種耐藥突變具有高效抑製作用，因此被歸類為第四代ALK TKIs。

值得注意的是，儘管第四代藥物TPX-0131和repotrectinib在臨床上展現出了對抗勞拉替尼耐藥性的潛力，但截至目前，尚未有深入研究詳細探討F1174C/L/V等突變對這些新一代藥物與勞拉替尼結合過程的具體影響。這一領域的研究將有助於更深入地理解耐藥性機制，並為未來藥物設計和治療方案提供重要指導。