勞拉替尼/洛拉替尼治療ROS1重排非小細胞肺癌

對於攜帶ROS1重排的非小細胞肺癌患者，目前可用的靶向治療選擇有限。一線應用的化合物是克唑替尼（crizotinib）和恩曲替尼（entrectinib），在腦轉移患者中優於克唑替尼，以及repotrectinib（瑞普替尼），這兩種藥物均未獲得EMA和FDA的批准。繼PROFILE 1001臨床試驗的陽性結果之後，克唑替尼是第一個被批准用於ROS1+非小細胞肺癌的TKI。該研究涉及50名ROS 1–非小細胞肺癌患者，其中大多數(86%)接受過至少一種晚期非小細胞肺癌的標準治療，並表現出較高的療效，ORR為72%。

在2019年的研究更新中，生存數據是成熟的，中位OSu200bu200b為51.4個月，12個月生存概率為79%。反應是持久的，反應持續時間(DoR)的中值為24.7個月，PFS的中值為19.3個月。不幸的是，所有克唑替尼治療的ROS1陽性患者實際上都將由於靶向突變(最常見的是Gly2032Arg，它在空間上阻礙化合物結合)、非靶向突變和CNS進展而導致疾病進展。

根據ESMO和NCCN的指南，勞拉替尼/洛拉替尼（Lorlatinib）可被視為先前接受過克唑替尼、塞替尼或恩曲替尼的轉移性ROS1非小細胞肺癌患者的治療選擇。然而，FDA和EMA均未批准勞拉替尼用於此用途。

在多中心NCT01970865研究中，研究了勞拉替尼對ROS1-非小細胞肺癌的臨床療效，該研究包括69名ROS 1陽性的晚期非小細胞肺癌患者，無中樞神經系統轉移方面的限制。共有40名患者既往接受過克唑替尼治療，8名患者既往接受過一次或多次非克唑替尼TKIs治療，21名患者為TKI未用藥患者。勞拉替尼在克唑替尼暴露前和克唑替尼初治患者中均產生了快速而持久的反應。 TKI未用藥組的中位DoR為25.3個月，克唑替尼預處理組為13.8個月，ORR分別為61.5%和26.5%。在25名腦轉移患者中，克唑替尼預處理患者的ORR為52.6%，克唑替尼初治患者的ORR為66.7%。值得注意的是，l勞拉替尼似乎對首次TKI患者更有效。進一步的分析表明，勞拉替尼對G2032R突變的患者無效，這可以證明這種差異。

G2032R是克唑替尼治療後最常見的ROS1靶向突變之一。儘管體外研究報告了勞拉替尼克服這種耐藥突變能力的有希望的結果，但臨床前活性並未轉化為臨床療效。意大利PRFOST研究和NCT01970865研究表明，勞拉替尼在ROS1 G2032突變非小細胞肺癌中控制疾病的能力很差，沒有疾病反應。另一方面，在勞拉替尼治療期間也記錄了ROS1 G2032R突變的獲得。

GLASS研究是一項涉及123名患者(包括17名ROS1非小細胞肺癌患者和106名ALK重排-非小細胞肺癌患者)的回顧性試驗，該試驗證明了勞拉替尼在控制顱內外疾病方面的有效性，接受勞拉替尼二線治療(接受其他TKIs或化療預處理)的患者的ORR為67%，接受勞拉替尼三線治療的患者的ORR為100%。

LORLATU研究是在至少一個ROS1 TKI失敗後評估ROS 1-非小細胞肺癌治療順序的最大研究。勞拉替尼的安全性和有效性作為次要目標進行了專門研究。該試驗招募了80名患者，其中51名患者在接受勞拉替尼治療時出現顱內轉移。值得注意的是，中位PFS為7.1個月，顱內反應為72%，ORR為45%。在接受至少一種ROS1-TKI預處理的患者中記錄了值得注意的反應。特別是，該研究顯示克唑替尼暴露前患者的中位PFS為8.5個月，ORR為35%，顱內反應為50%。這一證據使作者能夠說明，對於至少對一種ROS1-TKI耐藥的患者，勞拉替尼可能是一種有價值的治療方法。

一項2期研究評估了僅腦部進展至克唑替尼(腦實質和軟腦膜以及既往放療治療)的患者的顱內反應。該研究顯示，勞拉替尼在控制腦部疾病方面具有顯著療效，顱內ORR為87%，60%的患者顱內反應完全。顱內中位無瘤生存期為38.8個月，顱外無瘤生存期為41.1個月。

儘管與ROS1驅動的非小細胞肺癌和勞拉替尼相關的數據有限，但從早期試驗開始就已經確定了對勞拉替尼的耐藥性。對勞拉替尼的耐藥機制尚未完全了解。靶向突變已被證明是耐藥性的原因。 ROS1 G2032R和ROS1 L2086F突變導致對勞拉替尼產生耐藥性，因此不適合使用勞拉替尼。在進展到一線治療的G2032R突變患者中，臨床醫生應評估新的有前景的藥物，如repotrectinib和taletrectinib，而L2086F突變預測對卡博替尼的反應。

總之，考慮到迄今為止的文獻，可以肯定勞拉替尼對受ROS1非小細胞肺癌影響的患者的治療有效性。然而，在缺乏比較研究的情況下，不足以確定這種藥物的治療背景。