間接比較研究顯示在CLL中Zanubrutinib與阿可替尼/阿卡替尼的PFS優勢

在復發/難治性慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者中進行的zanubrutinib（澤布替尼）與阿可替尼/阿卡替尼（Acalabrutinib）的匹配調整間接比較（MAIC）分析表明，zanubrutinib較阿可替尼具有顯著的無進展生存期（PFS）和完全緩解（CR）益處。該MAIC的研究結果已經發表。

在對3期ALPINE（NCT03734016）和ASCEND（NCT02970318）試驗人群的基線特徵進行預後和預測變量匹配後，在未調整人群中，zanubrutinib與研究者評估的PFS相比阿可替尼的顯著改善有關（HR，0.77；95%CI，0.55-1.07；P=0.1213）和基本情況下的調整人群（HR，0.68；95%CI，0.46-0.99；p=0.0448）。此外，在未經調整的人群中，總生存期（OS）結果可能有利於zanubrutinib後配型（HR，0.60；95%CI，0.37-0.97；p=0.0354），在基本情況下，調整後的人口（HR，0.60；95%CI，0.35-1.02；p=0.0575）。

CLL的情況正在迅速發展，這一MAIC為醫生提供了及時的比較有效性數據，並通過對ASCEND和ALPINE研究的療效進行有力評估，加強了（zanubrutinib）作為CLL基礎治療的作用；本文的分析不僅解釋了關鍵患者特徵的差異，還闡明了新冠肺炎可能對研究結果產生的影響。 ALPINE試驗表明，迄今為止，zanubrutinib是唯一一種在復發/難治性CLL患者中獲得優於第一代BTK抑製劑伊布替尼（ibrutinib）的PFS結果的下一代共價BTK抑製劑。 ALPINE數據支持2023年FDA批准zanubrutinib用於CLL或小淋巴細胞淋巴瘤患者（SLL）。

此外，在ASCEND試驗中，在該患者群體中，與利妥昔單抗聯合艾地拉利西（idelalisib）或苯達莫司汀相比，第二代共價BTK抑製劑阿可替尼可改善PFS結果。 ASCEND數據支持2019年FDA批准阿可替尼用於CLL或SLL成人患者。但是，3期ELEVATE-RR試驗（NCT02477696）顯示，阿可替尼在17p或11q缺失的複發/難治性疾病患者中的療效不劣於伊布替尼。尚未有試驗在復發/難治性CLL患者中直接比較zanubrutinib和阿可替尼。因此，研究人員進行了MAIC以確定這兩種藥物的相對療效。

研究人員將ALPINE的個體患者數據（IPD）與ASCEND的匯總數據進行了匹配，並使用非錨定MAIC方法對這些數據進行了比較，因為這兩項試驗缺乏共同的比較組。 ALPINE的數據進行了調整，以考慮新冠肺炎因試驗時間相對於疫情的影響。基礎病例分析人群調整包括所有被確定為預後因素或治療療效預測因素的變量。研究人員通過從公佈的ASCEND數據中重建Kaplan-Meier曲線，從ASCEND的阿可替尼分支獲得了偽PFS和OS IPD。

研究人員從ALPINE的327名患者和ASCEND的155名患者中收集了IPD，中位隨訪時間為39個月。 ASCEND IPD的數據中位隨訪時間為36個月。在對情景進行敏感性分析以考慮不同變量組匹配的影響，然後對變量進行匹配、重新稱重和調整後，對ALPINE意向性治療人群進行了篩選，僅包括具有關於所選基線特徵的現有數據的患者，排除了SLL患者，共計308名患者。人群調整使ALPINE有效樣本量達到184.8名患者，相當於初始篩選人群的60%。

該分析的主要結果是研究者評估的PFS和OS，這兩項研究使用加權Cox比例風險模型進行了比較，CR使用加權logistic回歸模型進行了比較。

在ASCEND人群中，21.9%的患者年齡在75歲或以上，大多數患者（69.7%）為男性，37.4%的患者ECOG表現狀態（PS）為0。大多數患者（84.5%）來自歐洲。關於基因組狀態，分別有16.2%、17.4%、25.2%和25.2%的患者存在IGHV突變、17p缺失、11q缺失和TP53突變。此外，分別有32.4%和49.0%的患者俱有復雜的核型和龐大的疾病。共有77.4%的患者β2-微球蛋白水平高於3.5 mg/L，58.1%的患者患有Rai至II期疾病或Binet A/B疾病。總體而言，分別有25.8%、11.0%和10.3%的患者接受過2次、3次和至少4次既往治療；其由抗CD20抗體（83.9%）、除苯達莫司汀以外的烷化劑（85.8%）、之前的治療包括（30.3%）和嘌呤類似物（70.3%）組成。患者的淋巴細胞絕對計數中位數為48.9 x 109細胞/升，中性粒細胞絕對計數中位數為3.8 x 109細胞/升，血小板計數中位數為119.5 x 109細胞/升。

在配型後的人群中，21.9%的患者年齡在75歲或以上，大多數患者（69.7%）為男性，37.4%的患者ECOG PS為0。大多數患者（84.5%）來自歐洲。關於基因組狀態，分別有16.2%、17.4%、25.2%和25.2%的患者發生了IGHV、17p缺失、11q缺失和TP53突變。此外，分別有28.6%和49.0%的患者俱有復雜的核型和龐大的疾病。共有62.8%的患者β2-微球蛋白水平高於3.5 mg/L，58.1%的患者患有Rai至II期疾病或Binet A/B疾病。總共有25.8%、11.0%和10.3%的患者分別接受過2次、3次和至少4次既往治療，其中包括抗CD20抗體（83.9%）、苯達莫司汀以外的烷化劑（85.8%）、苯達莫司汀（30.3%）和嘌呤類似物（70.3%）。患者的淋巴細胞絕對計數中位數為49 x 109細胞/升，中性粒細胞絕對計數中位數為4*109細胞/升，血小板計數中位數為119.0 x 109細胞/升。

未調整人群中的CR結果均有利於zanubrutinib（優勢比[OR]，2.88；95%CI，1.18-7.02；p=0.0198）和基礎病例調整人群（OR，2.90；95%CI，1.13-7.43；p=0.0270）。 6個敏感性分析人群的PFS、OS和CR結果與基礎病例調整人群結果一致。