特泊替尼加奧希替尼在EGFR+非小細胞肺癌顯示出活性

根據發表在的2期INSIGHT 2研究（NCT03940703）的數據，特泊替尼（Tepotinib）和奧希替尼（osimertinib）的聯合用藥為EGFR突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者提供了臨床益處，並且具有可控制的毒性。雙重試驗（n=98）的確認客觀反應率（ORR）為50.0%（95%CI，39.7%-60.3%），這完全由部分反應（PR）組成；13%的患者病情穩定至少6週，23%的患者病情進展。

值得注意的是，聯合用藥實現的ORR在預先指定的子集之間是一致的。 MET GCN至少為10的患者（n=53）的ORR為56.6%（95%CI，42.3%-70.2%）。此外，MET與CEP7比值為2或更高的患者（n=48）的ORR為56.3%（95%CI，41.2%-70.5%），MET至CEP7比率小於2的患者（n=50）的ORR為44.0%（95%CI30.0%-58.7%）。研究結果表明，特泊替尼加奧希替尼是這種情況下患者的潛在化療保留口服靶向治療選擇，這些患者有很高的未滿足需求。

這項開放標籤的2期INSIGHT 2研究招募了晚期或轉移性EGFR突變NSCLC患者，這些患者接受了一線奧希替尼治療，獲得了客觀的臨床益處，並經歷了疾病進展。他們至少18歲，ECOG性能狀態為0或1，最低預期壽命為12週，根據RECIST 1.1標準可測量疾病，並證實MET擴增。值得注意的是，那些在研究治療前2週內不需要類固醇、放療、手術的無症狀腦轉移患者是允許的。

該試驗有一個初步的安全磨合期，以確定雙藥的推薦2期劑量（RP2D）；隨後是主要治療期。在安全性試運行中接受聯合治療後，MET擴增的患者被隨機分配為2:1，接受特泊替尼加奧希替尼治療（n=128）和單藥特泊替尼治療（n=12）。

在12名患者被納入單藥治療組後，所有患者都被分配到聯合治療組。 特泊替尼的劑量為500mg，奧希替尼的劑量為80mg。治療持續到疾病進展、死亡、導致停藥或停藥的不良反應（AE）。

該研究的主要終點是由中央獨立審查委員會（IRC）評估和RECIST 1.1標準確認的ORR。次要終點包括反應持續時間（DOR）、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）、健康相關生活質量和安全性。顱內反應，包括確認的ORR、疾病控制、DOR和PFS，作為探索性終點。研究人員還進行了暴露反應分析。

其他療效數據顯示，在49名在主要活動人群中取得反應的患者中，中位DOR為8.5個月（95%CI，6.1-不可估計[NE]）。在6個月和9個月時，分別有66%（95%CI，50%-77%）和48%（95%CI，33%-62%）的患者無事件發生。中位隨訪時間為11.5個月（四分位數間距為9.0-13.8），中位無進展生存期為5.6個月（95%CI，4.2-8.1）；6個月和8個月的無事件率分別為48%（95%CI，37%-58%）和30%（95%CI，20%-40%）。中位隨訪12.7個月（IQR，9.9-20.3），中位OSu200bu200b為17.8個月（95%CI，11.1-NE）；6個月和8個月時的無事件率分別為81%（95%CI，72%-88%）和71%（95%CI，60%-79%）。

54%停止治療的患者（n=76）繼續接受額外的抗癌治療。共有24名患者在基線時有腦轉移，可通過RANO-BM標准進行評估。通過IRC，雙組患者的顱內確認ORR為29.2%（95%CI，12.6%-51.1%），包括25%的完全緩解率和4%的PR率；50%的患者病情穩定。顱內疾病控制率為79.2%（95%CI，57.8%-92.9%）。中位顱內DOR為NE（95%CI，3.6-NE），中位顱內PFS為7.8個月（95%CI，3.9-N）

54%的患者出現了1級或2級治療相關不良反應（TRAE）；29%經歷了3級事件，2%發生了4級事件，3%發生了5級事件。最常見的TRAE是腹瀉、外周水腫、甲溝炎、噁心、低白蛋白血症、食慾下降、天冬氨酸氨基轉移酶升高、血肌酐升高、嘔吐、皮疹、貧血、谷丙轉氨酶升高、脂肪酶升高、QT延長、乏力、血小板計數減少、中性粒細胞計數減少、急性腎損傷、癰、皮炎、發熱性中性粒細胞減少症、肝細胞溶解、不適和骨髓抑制。 4級事件包括白細胞計數減少、脂肪酶增加、血小板計數減少、中性粒細胞計數減少，以及胸腔積液。

研究者評估確定，4例毒性死亡可能與試驗藥物有關：肺炎、呼吸困難、血小板計數減少和呼吸衰竭。 1例死亡歸因於肺炎和呼吸困難。 13%的患者經歷了嚴重的TRAE。 TRAEs導致20%的患者至少減少了1種研究藥物的劑量；他們導致30%的患者暫時停用至少一種試驗藥物，10%的患者永久停用。

參考資料：https://www.onclive.com/view/tepotinib-plus-osimertinib-demonstrates-activity-in-egfr-nsclc