臨床前研究顯示靶向藥物吉瑞替尼增強CAR T細胞治療兩例兒童白血病的療效

一項臨床前研究表明，作為癌症的靶向治療方法，吉瑞替尼（Gilteritinib；品牌名Xospata）可以加強嵌合抗原受體（CAR）T細胞免疫療法治療兩種存活率低的高危兒童白血病——FLT3突變急性髓系細胞白血病（AML）和KMT2A重排急性淋巴細胞白血病（ALL）。

這兩種類型的白血病都以FLT3的異常水平或過度活性為特徵，FLT3是一些白血病細胞表面的一種蛋白質。患有FLT3突變型AML的兒童和患有KMT2A重排型ALL的嬰兒迫切需要新的療法，以盡量減少毒性並改善長期緩解。臨床前研究採取雙管齊下的方法，通過結合CAR T細胞免疫療法和FLT3抑製劑吉瑞替尼，靶向表達FLT3的白血病。

研究人員發現，與分別使用這兩種療法相比，他們在FLT3突變AML和KMT2A重排ALL的臨床前模型中，通過將一種名為酪氨酸激酶抑製劑的藥物吉瑞替尼與FLT3 CAR T細胞免疫療法聯合使用，實現了對白血病細胞的更好破壞。最初，研究小組假設，改善的結果是由於每種不同類型的療法單獨針對白血病細胞的聯合作用，但發現了一個令人驚訝的發現。

雖然我們預計這些療法將直接靶向白血病，但也觀察到吉瑞替尼直接增加了CAR T細胞的數量，改善了白血病細胞的根除，提供了增強和持續的抗白血病活性。 CAR T細胞治療以患者自身的T細胞為中心，這些T細胞是正常免疫系統的一部分，可以從患者的血液中收集，並在實驗室中進行工程設計，以識別癌症細胞表面的特定蛋白質。然後，經過工程改造的CAR-T細胞被繁殖並返回給患者，在那裡它們附著並殺死白血病細胞。

在臨床前研究中，之前開發了靶向FLT3的CAR-T細胞，並證明它們可以有效對抗這些類型的白血病。 FLT3在20-30%的兒童AML患者中含有激活突變，在KMT2A重排的ALL中異常高表達。大多數12個月以下患有ALL的嬰兒患有KMT2A重排白血病，預後較差，長期存活率低於60%。

吉瑞替尼是一種靶向小分子藥物，通過抑制包括FLT3在內的多種受體酪氨酸激酶的信號傳導來防止白血病細胞存活和增殖。它已被美國食品藥品監督管理局批准用於治療復發性或耐藥性FLT3突變AML的成年患者。

吉瑞替尼聯合治療還可以增強針對CAR T細胞產品的替代性白血病的療效，突顯了吉瑞替尼可增強已在兒科患者臨床使用的其他CAR T細胞免疫療法的有效性。

參考資料：https://www.roswellpark.org/newsroom/202412-preclinical-study-shows-targeted-drug-strengthens-power-car-t-cell-therapy-two