FDA加速批准AVMAPKI聯合FAKZYNJA治療KRAS突變復發性低級別漿液性卵巢癌

2025年5月，生物製藥公司Verastem Oncology宣布，美國食品藥品監督管理局（FDA）已通過加速審批，批准其AVMAPKI（avutometinib）聯合FAKZYNJA（defactinib）治療既往接受過全身治療的KRAS基因突變復發性低級別漿液性卵巢癌（LGSOC）成年患者。這一批准基於藥物在臨床試驗中展現出的腫瘤緩解率及緩解持續時間表現。值得注意的是，該適應症的持續批准依賴於後續驗證性臨床試驗對療效的進一步確認。此次聯合用藥以兩種口服製劑的組合包裝形式在美國銷售，稱為“AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK”，預計一周內正式上市。

低級別漿液性卵巢癌是一種罕見且隱匿的腫瘤類型，通常具有持續發展及致命風險。該疾病主要由RAS/MAPK信號通路異常驅動，與常見的高級別漿液性卵巢癌存在明顯不同，治療策略也需區別對待。 LGSOC對傳統化療的反應較差，復發率較高，當前的標準治療方法多為激素療法和化療。此前，針對KRAS突變的複發性LGSOC尚無FDA批准的特異性治療方案，因此AVMAPKI和FAKZYNJA的聯合療法填補了這一治療空白。

AVMAPKI作為MEK激酶抑製劑，能夠有效阻斷MAPK信號通路中的關鍵環節，防止RAF蛋白對MEK的補償性再激活。由於阻斷RAF或MEK可激活FAK蛋白，FAK的活躍與藥物耐藥密切相關。 FAKZYNJA是一種FAK抑製劑，兩藥聯合使用，意在更全面地抑制由RAS/MAPK途徑驅動的腫瘤生長及耐藥機制。關鍵的RAMP-201（二期臨床）試驗納入57名KRAS突變復發LGSOC患者，所有患者均接受過至少一次含鉑方案的全身治療。治療方案為每週兩次口服3.2mg的AVMAPKI與每日兩次口服200mg的FAKZYNJA，持續進行直到疾病進展或出現不可耐受的副作用。

臨床數據表明，該聯合療法在獨立盲法審查下的總體緩解率達44%，顯示出較為理想的療效。緩解持續時間中位數在3.3至31.1個月不等，表明部分患者可獲得較長時間的疾病控制。安全性方面，治療期間較常見的副作用包括肌酸磷酸激酶升高、噁心、疲勞、肝功能異常、皮疹及消化系統反應等，整體耐受性良好。劑量方案為AVMAPKI每週兩次（第1和第4天）口服3.2mg，FAKZYNJA每日兩次口服200mg，連續三週一周期，直至疾病惡化或毒性不可接受。

根據加速審批政策，此批准需後續在更大規模三期臨床試驗中進一步驗證療效與安全性。當前進行的RAMP-301三期試驗將評估該聯合療法與標準化療及激素治療在不同KRAS突變狀態復發LGSOC患者中的治療效果。 Verastem Oncology表示，若三期試驗結果理想，不僅可支持轉為正式批准，還可能擴展適應症至所有低級別漿液性卵巢癌患者，無論是否攜帶KRAS突變。

綜上，AVMAPKI聯合FAKZYNJA為KRAS突變復發性低級別漿液性卵巢癌患者帶來了新的治療希望，填補了該領域長期存在的治療空白。未來隨著三期驗證試驗的深入推進，這一聯合方案有望成為LGSOC標準治療的重要組成部分，提升患者預後與生活質量。

參考資料：FDA grants accelerated approval to the combination of avutometinib and defactinib for KRAS-mutated recurrent low-grade serous ovarian cancer. FDA. May 8, 2025. Accessed May 8, 2025.