FDA发布慢性粒细胞白血病患者使用达沙替尼/施达赛的CRL

美国食品药品监督管理局已对新药申请（NDA）发布了一份完整的回复函（CRL），寻求批准达沙替尼（Dasatinib），这是蛋白激酶抑制剂的下一代制剂，用于治疗慢性粒细胞白血病（CML）患者。美国食品药品监督管理局的决定是基于该公司合同制造工厂的良好生产规范观察。尽管没有针对达沙替尼生产线的观察结果，但在实施纠正措施期间，美国食品药品监督管理局正在暂停批准该工厂的新产品。

据制造商称，已经启动了一项补救计划，并计划于2025年12月与美国食品药品监督管理局举行会议，以解决悬而未决的问题。达沙替尼的NDA寻求批准一种制剂，该制剂旨在以较低剂量保持疗效，减少药代动力学变异性，并减轻通常与酸抑制剂相关的药物相互作用。

达沙替尼的作用机制是什么？

众所周知，达沙替尼具有pH依赖性溶解度，胃pH值升高会显著降低血浆药物浓度。达沙替尼与质子泵抑制剂联合用药可将全身暴露量减少40%以上，这促使美国食品药品监督管理局发出警告性指导。达沙替尼旨在提高活性化合物在微酸性和中性pH水平下的溶解度，减少其对胃酸吸收的依赖性。即使与奥美拉唑等质子泵抑制剂一起服用，这种特性也能实现稳定的药代动力学。

达沙替尼迄今为止获得了哪些临床和监管活动？

2022年ASH年会上提交的一项回顾性登记的证据表明，接受TKI和质子泵抑制剂联合治疗的CML患者（n=302）的5年总生存率为79%，低于仅接受TKI治疗的患者的94%（n=374；HR，3.5；95%CI，2.1-5.3；P<0.0001）。这些结果强调了质子泵抑制剂联合给药后TKI吸收减少的不利影响。

达沙替尼之前于2022年被美国食品药品监督管理局指定为治疗慢性粒细胞白血病患者的孤儿药，这反映了美国食品药品监管局对其在该患者群体中的治疗相关性的认可。2024年2月13日，美国食品药品监督管理局接受了重新提交的达沙替尼治疗慢性粒淋巴细胞白血病患者的新药申请。

达沙替尼的原始NDA于2021年根据505（b）（2）监管途径提交，该途径用于批准药物的修改或改进版本。美国食品药品监督管理局于2022年初对该申请进行了全面审查。然而，在2023年7月，美国食品药品监督管理局向制造商发布了一份CRL，要求提供有关最佳给药参数的更多信息以及与第三方制造设施相关的详细信息。

CRL适用于达沙替尼的所有6种拟议剂量强度（15mg、36mg、50mg、57mg、70mg和100mg），但没有引用产品稳定性或支持其疗效和安全性的临床数据中的任何缺陷。相反，美国食品药品监督管理局要求进一步澄清，以确保剂量和制造过程的一致性。收到CRL后，Xspray Pharma努力满足FDA的要求，并重新提交了包含所需信息的NDA。

参考资料：https://www.onclive.com/view/fda-issues-crl-for-dasatinib-in-chronic-myeloid-leukemia