达托泊单抗德鲁替康一线治疗晚期三阴性乳腺癌：TROPION-Breast02 III 期研究完整解读

　　三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中侵袭性最强的亚型之一，近年来其治疗格局虽有进展，但仍存在显著未满足的临床需求。对于PD-L1阳性或携带胚系BRCA突变的转移性TNBC患者，一线治疗选择已有所增加，但约70%的患者并不适合免疫治疗，这部分人群的一线标准化疗仍面临缓解率不高、缓解持续时间短的困境。此外，约半数转移性TNBC患者在一线治疗后无法接受后续治疗，因此亟需更有效的一线治疗策略来改善患者的长期生存结局。

　　达托泊单抗德鲁替康（Datopotamab Deruxtecan）是一种靶向TROP2的新一代抗体-药物偶联物（ADC）。基于III期TROPION-Breast01研究结果，该药已获批用于既往接受过内分泌治疗和化疗的不可切除或转移性激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌成人患者。同时，I期TROPION-PanTumor01研究也显示，其在既往经治的转移性TNBC患者中具有令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性特征。

　　III期TROPION-Breast02是一项国际性、开放标签、随机对照研究，旨在评估达托泊单抗德鲁替康单药对比研究者选择的化疗，在既往未经治疗的局部复发不可手术或转移性、且不适合免疫治疗的TNBC患者中的疗效与安全性。研究共纳入644例患者，按1:1比例随机分配至达托泊单抗德鲁替康组（每3周静脉注射6mg/kg，323例）或化疗组（321例），随机分层因素包括地理位置、无病间期和PD-L1状态。研究的双重主要终点为盲态独立中心审查（RECIST v1.1）评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），疗效分析在意向治疗人群中进行，安全性分析纳入所有接受至少一剂研究治疗的患者。

　　核心疗效结果：双重主要终点均显著获益

　　研究结果显示，达托泊单抗德鲁替康组在两个主要终点上均实现了具有统计学意义和临床意义的改善。在无进展生存期方面，达托泊单抗德鲁替康组的中位PFS达到10.8个月（95%置信区间8.6-13.0），显著优于化疗组的5.6个月（95%CI 5.0-7.0），疾病进展或死亡风险降低43%（风险比0.57，99%CI 0.44-0.73；p<0.0001）。

　　在总生存期方面，达托泊单抗德鲁替康组的中位OS为23.7个月（95%CI 19.8-25.6），较化疗组的18.7个月（95%CI 16.0-21.8）延长了5个月，死亡风险降低21%（HR 0.79，95.01%CI 0.64-0.98；p=0.029）。数据截止时，达托泊单抗德鲁替康组有65%的患者和化疗组有72%的患者接受了进展后或停药后的抗癌治疗，其中分别有21%和41%的患者接受了后续ADC治疗。

　　次要疗效与安全性特征

　　在次要疗效终点方面，达托泊单抗德鲁替康组的确认客观缓解率（ORR）为63%，显著高于化疗组的29%；完全缓解率分别为9%和2%，且ORR的改善在所有预设亚组中均保持一致。在缓解持续时间（DoR）上，达托泊单抗德鲁替康组的中位DoR达到12.3个月（95%CI 9.1-15.9），较化疗组的7.1个月（95%CI 5.6-8.9）延长了5.2个月，显示出更持久的抗肿瘤活性。同时，达托泊单抗德鲁替康组患者的中位治疗持续时间也显著长于化疗组。

　　安全性方面，达托泊单抗德鲁替康组和化疗组的≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率分别为33%和29%，整体发生率相近。TRAEs导致治疗中断的患者比例在达托泊单抗德鲁替康组为4%，低于化疗组的7%。在校正两组间治疗暴露时间差异后，达托泊单抗德鲁替康组的任何级别、≥3级、严重及导致治疗中断的TRAEs发生率均低于化疗组。两组均未发生治疗相关的死亡事件，整体安全性特征可控。

　　患者报告结局与同类研究对比

　　患者报告结局（PROs）数据进一步支持了达托泊单抗德鲁替康的临床获益。在疼痛、身体功能、总体健康状态/生活质量以及乳房和手臂症状的首次和确证恶化时间方面，所有指标在数值上均有利于达托泊单抗德鲁替康组（HR<1），表明该药在改善患者生活质量方面也具有优势。

　　研究作者同时对比了另一项TROP2靶向ADC戈沙妥珠单抗的III期ASCENT-03研究结果。两项研究均显示，TROP2靶向ADC相比化疗可改善转移性TNBC一线治疗的疗效结局，但在研究设计上存在关键差异：ASCENT-03仅纳入无病间期>6个月的患者，而TROPION-Breast02无论无病间期长短均纳入患者；两项研究的化疗选择也有所不同，但对照组中均有超过50%的患者接受了紫杉烷单药治疗。此外，ASCENT-03允许化疗组患者疾病进展后交叉接受戈沙妥珠单抗，而TROPION-Breast02中患者可根据研究者判断接受任何适当的后续治疗，更贴近真实世界临床实践。

　　研究局限性与结论

　　本研究存在一定局限性。首先，TNBC的治疗格局正在迅速演变，（新）辅助化疗联合帕博利珠单抗于2021年7月在美国首次获批，距离TROPION-Breast02开始入组不到一年，其他地区的批准时间更晚，因此研究中既往接受过PD-(L)1抑制剂治疗的患者比例较低（每组约5%）。其次，尽管研究在全球范围内实现了试验多样性目标，但入组的黑人患者比例仅约4%，而黑人女性的TNBC发病率显著高于其他种族和族裔群体，未来需要持续努力确保这一人群在临床研究中的代表性。

　　总体而言，TROPION-Breast02研究结果证实，达托泊单抗德鲁替康在不适合免疫治疗的局部复发不可手术或转移性TNBC患者的一线治疗中，相比化疗显著延长了无进展生存期和总生存期，同时具有可控的安全性和更优的患者生活质量。这些数据支持达托泊单抗德鲁替康成为该患者人群新的一线标准治疗选择。