在ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者中鉴定洛拉替尼/劳拉替尼治疗抗性的生物标志物

根据最近的一项研究结果，在ALK阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，无论是对治疗幼稚的患者还是之前接受过治疗的患者，无论是基于循环肿瘤DNA（ctDNA）的生物标志物，洛拉替尼/劳拉替尼（Lorlatinib）都显示出总体生存率（OS）的改善。

洛拉替尼定义为“脑渗透剂、第三代间变性淋巴瘤激酶（ALK）和ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。对于在第二代ALK TKI治疗失败后接受洛拉替尼治疗的患者，ALK突变“被确定为潜在的反应标志物”。该研究的主要目的是进一步确定洛拉替尼治疗耐药性的潜在机制，并通过评估ALK融合亚型和其他共突变来预测该药物的临床结果。

试验参与者根据治疗类型分为不同的扩展队列（EXP）。EXP1包括研究小组归类为“治疗幼稚”的30名患者，EXP2-3A包括59名以前接受过克唑替尼治疗或不接受化疗的患者，EXP3B-5包括139名以前接受一种或多种ALK TKI治疗或不进行化疗的患者。

除了在基线时收集的肿瘤组织样本外，研究人员还在基线时和治疗结束时从所有扩增队列的患者那里获得了血浆样本。从EXP1的28名患者、EXP2-3A的55名患者和EXP3B-5的129名患者中获得ctDNA样本。Guardant360用于分析ctDNA，下一代测序（NGS）用于分析肿瘤组织样本。此外，研究人员将ALK融合亚型、ALK突变和TP53突变状态与临床结果相关联。

研究人员解释了这些结果，强调EXP2-3A队列中短EML4-ALK融合变体3的患者表现出OS降低或“72个月的生存概率低于长变体患者”。然而，在EXP1和EXP3B-5队列中的患者中，研究人员报告了类似的OS益处，无论变体类型如何。

研究结果还显示，TP53突变与所有队列中较低的OS和72个月的生存概率有关，尽管研究人员指出，在患者肿瘤组织样本中对这一发现的确认“正在进行中”。研究人员在EXP2-3A和EXP3B-5队列中具有“匹配的配对ctDNA样本”的参与者中发现了单一和并发的ALK突变，但在EXP1队列中具有匹配的配对ctDNA样本的任何患者中都没有观察到相同的结果。

经过最终分析，在至少五年的随访点上，研究人员得出结论，洛拉替尼在尚未接受ALK阳性晚期NSCLC治疗的患者以及之前接受过治疗的患者中产生了显著的活性和延长的OS，无论基于ctDNA的生物标志物组如何。。

然而，尽管在研究人群中没有观察到ALK突变是治疗耐药性的潜在生物标志物，但研究人员强调了在“少数以前接受过ALK TKI的患者”中观察到的新的单一和并发突变的出现。

参考资料：https://www.cancernursingtoday.com/post/identifying-biomarkers-of-therapeutic-resistance-with-lorlatinib-in-patients-with-alk-positive-advanced-nsclc