NICE建议对新诊断的ALK+非小细胞肺癌患者使用一线洛拉替尼/劳拉替尼

NICE推荐洛拉替尼/劳拉替尼（Lorlatinib）作为新诊断的晚期ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。该建议基于3期CROWN试验（NCT03052608）的数据，将允许患者在90天内获得ALK指导的TKI。NICE批准洛拉替尼作为ALK阳性肺癌的第一种治疗方法，这对英国患者来说是向前迈出的一大步。它不仅为新确诊的患者提供了额外的靶向治疗选择，而且关键研究表明，它可以帮助长期防止疾病进展，并有助于防止疾病扩散到大脑。

ALK阳性NSCLC患者在诊断时通常会出现III期或IV期疾病，约25%的ALK驱动疾病患者在基线时有脑转移，这强调了需要有效的治疗来控制中枢神经系统（CNS）。洛拉替尼是一种脑渗透剂，第三代ALK TKI，与第二代抑制剂相比，对更多的ALK抗性突变具有活性。

在CROWN试验中，将洛拉替尼与克唑替尼（Xalkori）进行了比较，该试验招募了IIIB/IV期ALK阳性NSCLC患者，这些患者之前没有接受过转移性疾病的全身治疗。要符合资格，患者需要ECOG性能状态在0到2之间，无症状治疗或未治疗的中枢神经系统转移，并且根据RECIST 1.1至少有1个颅外可测量的靶病变，并且之前没有放射治疗。

共有296名患者被随机分配为1:1至100mg口服洛拉替尼（n=149）或250mg克唑替尼每日两次（n=247）。值得注意的是，交叉是不允许的。主要终点是盲法独立中央审查（BICR）的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期、研究者评估的PFS以及BICR和研究者的客观反应率（ORR）；还根据BICR评估了颅内（IC）-ORR、反应持续时间（DOR）、IC-DOR、颅内进展时间、反应时间（TTR）和IC-TTR。还评估了安全性、生活质量和生物标志物分析。

五年数据显示了洛拉替尼组PFS的中位随访时间为60.2个月（95%CI，57.4-61.6），克里唑替尼组为55.1个月（95%CI，36.8-62.5）。

在2024年ASCO年会上公布的试验数据显示，洛拉替尼未达到中位无进展生存期（NR）（95%CI，64.3个月NR），而克唑替尼为9.1个月（95%置信范围，7.4-10.9）（HR，0.19；95%CI，0.13-0.27）。洛拉替尼和克唑替尼的5年无进展生存率分别为60%（95%CI，51%-68%）和8%（95%CI，3%-14%）。

洛拉替尼也被证明是有效的，无论患者的脑转移状态如何。在基线脑转移患者中，洛拉替尼（n=35）的中位PFS为NR（95%CI，32.9-NR），而克唑替尼（n=38；HR，0.08；95%CI，0.04-0.19）为6.0个月（95%CI，3.7-7.6）。60个月无进展生存率分别为53%（95%CI，35%-68%）和不可评估[NE]。在没有基线脑转移的患者中，洛拉替尼（n=114）和克里唑替尼（n=109）的中位无进展生存期分别为NR（95%CI，64.3个月NR）和10.8个月（95%CI，9.0-12.8）（HR，0.24；95%CI，0.16-0.36）。60个月无进展生存率分别为63%（95%CI，52%-71%）和10%（95%CI，5%-18%）。

无论脑转移状态如何，洛拉替尼也延长了IC进展的时间。在基线脑转移患者中，洛拉替尼组IC进展的中位时间为NR（95%CI，NR-NR），而克唑替尼组为7.2个月（95%CI，3.7-11.0）（HR，0.03；95%CI，0.01-0.13）。60个月内无颅内进展率分别为83%（95%CI，64%-93%）和NE。在没有基线脑转移的患者中，洛拉替尼和克唑替尼的IC进展中位时间分别为NR（95%CI，NR-NR）和23.9个月（95%CI：16.4-30.8）（HR，0.05；95%CI：0.02-0.13）。60个月内无颅内进展的发生率分别为96%（95%CI，89%-98%）和27%（95%CI，14%-43%）。

其他数据表明，洛拉替尼的确认ORR为81%（95%CI，73%-87%），而克唑替尼为63%（95%CI，54%-70%）（比值比[OR]，2.43；95%CI，1.43-4.43）。洛拉替尼的中位DOR为NR（95%CI，NR-NR），而克唑替尼为9.2个月（95%CI，7.5-11.1）。在洛拉替尼组（n=12）和克唑替尼组（n=6）基线时有可测量脑转移的患者中，确认的IC-ORR分别为92%（95%CI，62%-100%）和33%（95%CI，4-78%）（OR，15.00；95%CI，0.99-786.47）。中位IC-DOR分别为NR（95%CI，NR-NR）和10.2个月（95%CI,7.5-NR）。

在安全性方面，洛拉替尼组最常见的不良反应包括高胆固醇血症、高甘油三酯血症和水肿。

这是一个可喜的进展，给那些新诊断为ALK阳性肺癌的人带来了希望。尽早获得最有效的治疗至关重要，反映了对公平检测和毫不拖延的最佳护理的呼吁。这意味着英国各地更多的ALK阳性肺癌患者可以活得更好、更长。

参考资料：https://www.onclive.com/view/nice-recommends-first-line-lorlatinib-for-newly-diagnosed-alk-nsclc