奈拉替尼/来那替尼的进展如何

在早期人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌患者中，曲妥珠单抗辅助化疗1年可显著降低疾病复发风险和死亡率。虽然曲妥珠单抗治疗后复发率降低，生存期延长，但由于持续复发，进一步改善治疗效果的临床需求仍未得到满足。长期随访数据表明，尽管使用曲妥珠单抗作为辅助治疗，仍有23-30%的患者在8-10年内出现疾病复发或死亡。最近一项在潜在低风险人群（淋巴结阴性疾病，研究人群的38%对曲妥珠单抗试验的29-32%）中调查HER2指导的辅助治疗的试验报告称，12%的患者在8.4年时疾病复发或死亡。

将HER2指导的辅助治疗持续时间延长一年曲妥珠单抗并不能提高无病生存率。相比之下，在3期ExteNET试验中，曲妥珠单抗辅助治疗后接受不可逆泛HER酪氨酸激酶抑制剂奈拉替尼/来那替尼（Neratinib）1年，观察到显著的无病生存期获益。2年后，奈拉替尼组和安慰剂组的侵入性无病生存率分别为94.2%和91.9%（风险比为0.66；95%置信区间[CI]为0.49-0.90；p=0.008），随访5年后分别为90.2%和87.7%（风险比为0.73；95%置信区间为0.57-0.92；p=0.008）。5年后没有收集关于侵入性无病生存率的进一步数据。根据ExteNET的研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）批准将奈拉替尼作为意向治疗患者人群的扩展辅助治疗，而欧洲药品管理局（EMA）批准将奈拉替尼用于HER2阳性、激素受体阳性的早期乳腺癌患者，这些患者在完成基于曲妥珠单抗的治疗后1年内开始治疗。

奈拉替尼的安全性特征是不良事件，主要是胃肠道性质的不良事件，通常是短暂的，可以通过调整剂量和/或常规治疗来控制，并且不会导致长期的发病率。在2期对照试验中描述了使用奈拉替尼剂量递增控制腹泻的改善情况，并添加到美国处方信息。在ExteNET中的中位随访时间为8.1年后，奈拉替尼组中有91%的患者存活，并且与安慰剂相比，对总生存期没有不利影响，这一没有观察到新安全信号的最终分析进一步证实了奈拉替尼的长期安全性。

对ExteNET试验的意向性治疗人群的最终分析表明，在对早期HER2阳性乳腺癌女性进行8年的中位随访后，与安慰剂相比，延长辅助奈拉替尼治疗并未显示出总体生存获益。奈拉替尼组和安慰剂组的长期生存率都非常高，超过90%的患者存活8年。