赛沃替尼/奥希替尼在EGFR突变、MET扩增、奥希替尼耐药的非小细胞肺癌中产生反应

根据一项蛋白质组学分析结果，在患有EGFR突变、甲硫氨酸扩增的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的患者中，将选择性MET TKI赛沃替尼（Savolitinib）添加到奥希替尼/泰瑞沙（Osimertinib）中，与赛沃替尼加安慰剂相比，表现出一致的安全性和更高的临床活性，这些患者的疾病先前在赛沃替尼上有进展。

研究结果显示，在整个患者群体（n=30）中，赛沃替尼加奥希替尼的客观缓解率（ORR）为57%（95%CI，29%-82%），而赛沃替尼加安慰剂的ORR为13%（95%CI，2%-38%）。这完全是部分回应。联合用药5周或更长时间内病情稳定（SD）的患者比例为36%，安慰剂加沙维替尼组为31%。在这两组中，7%和50%的患者出现疾病进展。

在整个人群中，赛沃替尼加奥希替尼组的中位无进展生存期（PFS）为7.4个月(95%CI，5.6-不可计算(NC))，而赛沃替尼加安慰剂组为1.6个月（95%CI，1.3-4.1）（HR，0.07；95%CI，0.01-0.25）。实验组的中位反应持续时间（DOR）为30.6周（95%CI，18.9-NC），对照组为NC（95%CI），12.4-NC。

对MET扩增和/或过表达临界值较高的患者（n=15）的进一步疗效分析显示，与安慰剂方案相比，联合用药方案的临床活动更大，ORR分别为63%（95%CI，24%-91%）和29%（95%CI，4%-71%）。实验组和对照组分别有38%和29%的患者达到SD 5周或更长时间。与对照组43%的患者相比，该组中没有患者在使用赛沃替尼加奥希替尼后出现疾病进展。中位PFS为8.2个月（95%CI，4.1-NC），而赛沃替尼加安慰剂的中位FS为4.0个月（95%CI，1.3-NC）；这些相应组的中位DOR分别为30.6周（95%CI，23.0-NC）和NC（95%CI、12.4-NC）。

值得注意的是，基于在同一人群中进行的奥希替尼2期SAVANNAH研究（NCT03778229）中发现的早期抗肿瘤活性，本研究提前结束。SAVANNAH研究使用了每天两次、300mg剂量的沙维替尼和更高的MET过表达临界值。

尽管第三代中枢神经系统活性TKI奥希替尼被认为是晚期EGFR突变型NSCLC的一线护理标准，但大多数患者最终会产生奥西替尼耐药性，从而降低该药物的疗效。由于对奥希替尼耐药性最常见的获得性机制之一是MET扩增，在其中添加口服、强效和高选择性的MET TKI赛沃替尼可能有助于克服这种获得性耐药性。

因此，进行了这项2期双盲研究，以评估赛沃替尼加奥希替尼联合治疗EGFR突变型和MET扩增型NSCLC的个体疗效和安全性贡献。该试验招募了18岁或18岁以上，或日本至少20岁的局部晚期或转移性NSCLC患者，这些患者在MET扩增的同时显示出已知的EGFR致敏突变。MET扩增和/或过表达被定义为MET基因拷贝数至少为5个/荧光原位杂交（FISH）和/或MET/CEP7比率为2或更多，并通过FISH进行中心确认。尽管患者不需要接受奥希替尼作为其最近的治疗，但需要既往进行奥希替尼治疗。其他纳入标准是对晚期NSCLC进行3次或更少的既往治疗，且ECOG表现状态（PS）为0或1。

入组后，根据患者是否在一线或以后接受过奥希替尼单药治疗对患者进行分层。患者以1:1的比例随机分配，每天接受300mg赛沃替尼和80mg奥希替尼，而不是每天300mg赛沃替尼加安慰剂。在初次给药前第1天、第3周和第6周采集血浆样本。

主要终点是研究者根据RECIST v1.1标准评估的ORR。关键次要终点包括最佳DOR、PFS、总生存率和安全性。在具有较高MET扩增/过表达截止值的FISH 10+和/或至少90%的免疫组织化学染色3+的肿瘤细胞患者中的疗效是一个探索性终点。在最初的24周内，每6周继续进行一次评估，直到患者出现客观疾病进展、不可接受的毒性、撤回同意书或符合另一个停药标准。值得注意的是，如果对照组的患者在研究中出现疾病进展，则允许他们交叉接受实验方案；在早期揭盲后，所有患者都允许这样做。

总体而言，29名患者具有可评估的基线血浆EGFR突变结果。在这些患者中，实验组的12名患者（n=14）和对照组的13名患者（n=15）在基线时具有可检测的血浆EGFR突变循环肿瘤DNA（CT DNA）。在第3周，ctDNA清除率表明赛沃替尼组合的益处。6名接受赛沃替尼联合奥希替尼治疗的患者和2名接受赛沃替尼联合安慰剂治疗的患者实现了清除反应，ORR为63%（95%CI，24%-91%）。此外，在这一时间点，赛沃替尼组合的分子缓解率为50%（95%CI，21%-79%），安慰剂组为15%（95%CI，2%-45%）。然而，由于缺乏第6周的样本，对ctDNA清除率的解释有限。两名交叉到实验组并具有有效交叉后血浆结果的患者在治疗开始后表现出改善的ctDNA反应。

关于安全性，本研究中赛沃替尼和奥希替尼的毒性特征与已知数据一致，没有报告新的安全性信号。所有患者均出现1次或1次以上治疗中出现的不良反应（AE）。在实验组中，21%的患者报告了3级或更高级别的AE，19%的患者出现了严重AE。在对照组中，这些百分比分别为31%和19%。

在赛沃替尼联合奥希替尼组中，各有7%的患者出现导致死亡或治疗中断的AE；使用赛沃替尼加安慰剂时，这些发生率分别为19%和13%。没有导致死亡的AE被视为与治疗相关；然而，导致停药的2级肝酶升高和3级淀粉酶升高均被视为与治疗相关。

联合用药组和安慰剂组中最常见的任何级别AE为恶心、外周水肿、呕吐、淀粉酶升高、食欲下降、低蛋白血症、贫血、呼吸困难、头痛、低钠血症、失眠、肺炎、关节痛、便秘、咳嗽、痤疮样皮炎、疲劳、肌肉骨骼性胸痛和口腔炎。