MEK抑制剂曲美替尼显示出治疗儿童JMML的潜力

MEK抑制剂曲美替尼（Trametinib）是参与II期临床试验的复发或难治性（R/R）青少年粒单核细胞白血病（JMML）患儿的有效治疗方法，10名患者中有7名在中位两年后存活。JMML是一种极为罕见的侵袭性癌症，通常诊断为婴幼儿。Loh表示，目前的护理标准是造血干细胞移植（HSCT），无论是否事先进行化疗，但移植后复发很常见；如果不进行第二次移植，大约90%的患者会在两年内死亡。

正在对这些非常年幼的儿童进行HSCT，这是所能获得的最密集的癌症治疗方法之一。如果这种治疗不起作用，唯一的选择就是用完全相同的治疗方法再试一次。不幸的是，只有30%的患者对第二次移植有长期反应。

由于单核细胞白血病细胞的生长被证明依赖于RAS/MAPK细胞信号通路，研究人员假设抑制MEK（该通路中的一种蛋白）可能是HSCT的有效替代方案。先前研究表明，包括曲美替尼在内的MEK抑制剂在单核细胞白血病小鼠模型中显示出抗肿瘤活性。

基于这些发现，研究人员通过儿童肿瘤学小组联盟进行了一项II期临床试验，以评估曲美替尼在10名单核细胞白血病患儿中的安全性和有效性。入选患者的中位年龄为23.6个月，所有患者均患有携带RAS/MAPK通路突变的单核细胞白血病。在研究开始时，三名患者在之前的HSCT后已经经历了疾病复发，七名患者患有对化疗无效且未接受HSCT的单核细胞白血病。

结果显示，10名患者中有5名对曲美替尼有客观反应，其中2名完全反应，3名部分反应。另外两名患者病情稳定，其余三名患者病情进展。所有7名经历了稳定疾病或客观反应的患者在24个月的中位随访中存活，4名以前不适合一线HSCT的患者在接受曲美替尼后能够接受这种治疗。

没有患者出现剂量限制性毒性或心脏功能障碍。有一例4级血小板减少症和7例3级不良事件，包括高血压、中性粒细胞减少症、贫血和败血症。

对治疗前后患者样本的分子分析表明，除了抑制RAS/MAPK信号，曲美替尼还下调炎症信号传导；这一意外发现可以解释接受治疗的患者中许多JMML相关症状的快速消退。

在某些情况下，帮助患者完全避免了HSCT。研究结果表明，对于特定的患者，可能不会消除所有患者的造血干细胞移植，曲美替尼可能是HSCT毒性较低的替代药物。