QuANTUM-Wild试验探索FLT3阴性AML中奎扎替尼的相关结果

由于FLT3抑制剂奎扎替尼（Quizartinib）在FLT3-ITD阳性急性髓细胞白血病（AML）和FLT3-ITD-阴性AML患者中均显示出疗效，因此正在进行的研究旨在回答有关该药物作用机制和FLT3基因表达预测价值的问题。

2023年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准奎扎替尼与标准诱导和巩固化疗联合使用，并作为巩固化疗后的维持单一疗法，用于治疗新诊断的FLT3-ITD阳性AML成年患者。在关键的3期QuANTUM First试验（NCT02668653）中，接受奎扎替尼加化疗的患者（n=268）与接受安慰剂加化疗的人相比，总体生存率（OS）有统计学意义的改善（n=271；HR，0.78；95%CI，0.62-0.98；双侧P=0.0324）。

II期QUIWI试验（NCT04107727）显示了奎扎替尼对FLT3-ITD阴性AML患者的疗效。在中位随访39.4个月时，奎扎替尼加诱导和巩固化疗的中位无事件生存期（EFS）为18.8个月（n=180），而安慰剂加化疗的中位数为9.9个月。（n=93；HR，0.732；95%CI，0.533-1.005；P=0.0455）。与对照组29.3个月相比，奎扎替尼组和安慰剂组的中位OS未达到（HR，0.625；95%CI，0.436-0.897；P=0.0009）。

基于QUIWI的阳性结果，正在进行的验证性3期QuANTUM Wild试验（NCT06578247）正在评估新诊断的FLT3-ITD阴性AML患者中奎扎替尼加化疗与安慰剂加化疗的疗效。OS将作为主要终点。关键的次要终点将包括EFS、反应持续时间、无复发生存期、完全反应（CR）率、残余疾病最小的CR率和安全性。

FLT3突变是急性髓系白血病（AML）中最常见的突变之一，约30%的患者存在FLT3突变。FLT3突变有两种不同的类型：FLT3-ITD突变和FLT3-TKD突变。他们（彼此）大不相同。与FLT3-TKD突变的患者相比，FLT3-ITD突变的患者往往患有更具侵袭性的疾病，他们对不同疗法的反应也不同。

针对急性髓系白血病患者的治疗干预已经发生了变化，现在是基于分子的和有针对性的。我们已经建立了不同的药物，其中一些靶向FLT3，另一些靶向其他基因突变，如IDH1/2。其中一些靶向FLT3的药物同时靶向ITD和TKD突变，而另一些药物仅靶向ITD突变。

奎扎替尼是美国食品药品监督管理局批准的最新药物之一[用于AML患者]，是根据QuANTUM First数据批准的。[该药物]专门针对FLT3-ITD阳性疾病，而吉瑞替尼[Gilteritinib]是一种根据复发/难治性AML的3期ADMIRAL研究[NCT02421939]批准的药物，可用于FLT3-ITD-和-TKD阳性疾病。米哚妥林[Midostaurin]是第一种批准用于FLT3阳性AML患者的药物，也适用于FLT3-ITD和TKD阳性疾病。

历史上认为我们可以设计]靶向疗法来专门针对突变，然后我们可以设计试验来关注突变亚组。FLT3抑制剂奎扎替尼的故事是，大多数临床试验必须——至少最初是作为概念证明——包括突变患者和野生型疾病患者。

与大多数可靶向药物类似，我们发现奎扎替尼在FLT3突变患者中效果良好，因此我们将该队列扩展为一项大型随机3期临床试验，即7+3化疗加奎扎替尼vs标准治疗[SOC]诱导7+3化疗[单独]。我们发现，FLT3-ITD突变型AML患者如果接受奎扎替尼联合SOC治疗[与单独使用SOC相比]，总体预后更好。有趣的是，我们意识到FLT3阴性或野生型患者最初使用这种药物似乎也比单独使用SOC有更好的结果。

启动了QUIWI研究，这是一项随机2期临床试验。它类似于QuANTUM First，但我们招募了FLT3-ITD阴性[疾病]的患者。我们发现，与FLT3-ITD突变患者亚群相似，在SOC化疗中加入奎扎替尼可改善FLT3阴性患者的OS。[这项研究的扩展]使人们更好地理解，并非所有缺乏[FLT3]突变的患者都是平等的。这就是基因表达——特别是FLT3的表达——变得相关的地方。我们通过相关分析发现，[一些]FLT3阴性疾病患者的[FLT3]表达水平最终与我们在FLT3阳性疾病患者中看到的相似。患者不一定非得有FLT3突变才能对FLT3靶向治疗产生反应。

QUIWI研究是一项更大的概念验证试验，现已导致全球随机[QuANTUM Wild]临床试验。我们能否在一项大型国际研究中[复制QUIWI试验结果]，[该研究也在比较]SOC加奎扎替尼与单独使用SOC。

大多数FLT3阳性疾病患者可能应该接受FLT3抑制剂治疗。那个[决定]很容易。然后，梳理出非突变组中哪些患者将从FLT3抑制剂中受益最多，而不是试图为[患有]多重突变的患者开发的潜在的非FLT3靶向治疗选择[或组合]。[在未来，我们可能]更好地了解基因表达以及哪些FLT3阴性患者最有可能对FLT3抑制剂产生反应。然后，我们最终可能更倾向于最初对这些患者进行FLT3靶向治疗。

参考资料：https://www.onclive.com/view/quantum-wild-trial-to-explore-correlative-outcomes-with-quizartinib-in-flt3-negative-aml