耐药机制对于指导EGFR+非小细胞肺癌的奥希替尼治疗后的治疗选择至关重要

一线奥希替尼/泰瑞沙（Osimertinib）或联合疗法对携带EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者产生耐药性后的第二线治疗途径。这些包括二次突变靶向治疗；基于化疗的治疗，包括埃万妥单抗（amivantamab）加化疗的3期MARIPOSA-2试验（NCT04988295）方案，有或没有拉泽替尼（lazertinib）；以及抗体-药物偶联物（ADC），如patitumab deruxtecan（HER3-DXd）和德达博妥单抗（datopotamab deruxteca；Dato DXd；Datroway）。随着摆脱一线EGFR突变NSCLC一刀切的时代，现在至少有3种尺寸，可能还会有更多。

尽管MET扩增仍然是EGFR突变型NSCLC耐药性的核心驱动因素，但其他耐药性改变，包括涉及EGFR本身或其他致癌途径的二次突变和融合，都有可能通过靶向治疗来实现。只要有安全数据指导选择，检测RET融合等继发性耐药突变可能有助于考虑联合方法。然而，尽管出现了新的耐药驱动因素，EGFR突变仍然存在。因此，除非在化疗的背景下，否则完全放弃EGFR靶向策略可能会损害疗效。

一、在奥希替尼中加入赛沃替尼显示出治疗奥希替尼耐药疾病的潜力

回顾了支持在对奥希替尼产生获得性耐药性的情况下抑制MET的临床数据。SAVANNAH 2期（NCT03778229）和SACHI 3期（NCT05015608）试验的结果均在2025年公布，表明赛沃替尼（savolitinib）和奥希替尼联合使用对无进展生存期（PFS）有益。在SAVANNAH，接受赛沃替尼联合奥希替尼治疗的患者中位无进展生存期为8.3个月（95%置信区间，5.8-15.1），而接受赛沃替尼联合安慰剂治疗的患者为3.6个月（95%CI，1.4-5.7）（HR，0.27；95%置信区间：0.13-0.57）。中位反应持续时间（DOR）为9.9个月。2

同样，在SACHI中，赛沃替尼联合奥希替尼的中位PFS为8.2个月（95%CI，6.9-11.2），而化疗为4.5个月（95%CI，3.0-5.4）（HR，0.34；95%CI，0.23-0.49；P<.0001）。3联合用药的中位总生存期为22.9个月（95%CI，16.8-不可评估），化疗为17.7个月（1995%CI，14.9-26.3），尽管这些数据仍在不断发展。

将MET抑制剂与奥希替尼联合使用会导致MET相关的不良反应，如水肿。她还强调了MET改变的异质性，这通常涉及过表达或扩增，而不是点突变。对于MET，经常处理的是表达水平、扩增或蛋白质水平，而不仅仅是突变。MET在耐药性背景下的突变，与其说是突变，不如说是更高水平的表达。

二、奥希替尼后化疗方案的现状

尽管赛沃替尼仍处于研究阶段，但其他具有可用安全数据的MET靶向药物也可以在标签外与EGFR TKI联合使用。

埃万妥单抗是一种靶向EGFR和MET的双特异性抗体，已获得美国食品药品监督管理局批准，是该环境下的一种相关治疗选择。在2023年提交的MARIPOSA-2试验的数据支持在奥希替尼治疗进展后将埃万妥单抗加入化疗。在中位随访8.7个月时，埃万妥单抗联合化疗与单独化疗相比显著改善了PFS（HR，0.48；95%CI，0.36-0.64；P<0.001）。这种组合也显示了OS的有利趋势（HR，0.77；95%CI，0.49-1.21），尽管OS数据仍然不成熟。

此外，在2025年提交的基于奥希替尼耐药机制的埃万妥单抗疗效分析的最新数据显示，埃万妥单抗联合化疗改善了基线时ctDNA可检测患者（HR，0.49；95%CI，0.36-0.68；P<0.0001）和TP53共突变患者的PFS（HR，0.63；95%CI，0.44-0.92；P=.014）。

基于铂的化疗方案的作用，如卡铂联合培美曲塞，无论是否继续使用奥希替尼，这是其他EGFR抑制剂出现之前争论的一个突出领域。她说，这一决定在很大程度上仍取决于患者特异性因素和潜在的抵抗机制。其他基于化疗的组合包括卡铂、紫杉醇、贝伐珠单抗（bevacizumab）和阿替利珠单抗（atezolizumab），以及卡铂、培美曲塞和依沃西单抗（ivonescimab）。

第一种方法让人回想起许多其他在EGFR突变疾病中结合VEGF和免疫疗法的药物。每一项研究化疗加或减VEGF和免疫治疗的试验都是阳性的。化疗加VEGF TKI加或减免疫疗法的试验都不是阳性的。.

参考资料：https://www.onclive.com/view/understanding-underlying-resistance-mechanisms-is-vital-for-guiding-treatment-selection-post-osimertinib-in-egfr-nsclc