雷美替胺(Ramelteon)详细说明书

雷美替胺(Ramelteon)是由日本武田製藥研發的選擇性MT1/MT2褪黑素受體激動劑，於2005年7月獲得美國FDA首次批准。 2007年美國FDA曾針對包括該藥在內的鎮靜-催眠類藥物發布重要安全警示，要求製藥商更新藥品標籤，增加嚴重過敏反應及"睡眠駕駛"等複雜睡眠行為的風險提示，並規定必須向醫療專業人員發送警示函件，同時為患者提供詳細的用藥指導。

一、適應症

失眠

雷美替胺(Ramelteon)適用於治療以入睡困難為特徵的失眠症。

二、用法用量

1、成人劑量

雷美替胺(Ramelteon)推薦劑量為睡前30分鐘內服用8毫克。建議不要與高脂餐同服或餐後立即服用。每日總劑量不應超過8毫克。

2、肝功能不全患者用藥

不建議嚴重肝功能不全患者使用雷美替胺(Ramelteon)。中度肝功能不全患者應謹慎使用雷美替胺(Ramelteon)。

3、與其他藥物聯用

雷美替胺(Ramelteon)不應與氟伏沙明聯合使用。對於正在服用其他CYP1A2抑製藥物的患者，應謹慎使用雷美替胺(Ramelteon)。

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三、規格性狀

雷美替胺(Ramelteon)為口服片劑，規格為8毫克/片。該8毫克片劑呈圓形，外覆淡橙黃色薄膜衣，片身一面印有"TAK"字樣，另一面印有"RAM-8"標識。

四、不良反應

常見不良反應

頭痛、嗜睡、頭暈、乏力、噁心、失眠加重、上呼吸道感染、腹瀉、肌痛、抑鬱、味覺障礙、關節痛。

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五、注意事項

1、嚴重的過敏反應和類過敏反應

據報導，患者在服用第一劑或後續劑量的雷美替胺(Ramelteon)後出現罕見的累及舌頭、聲門或喉部的血管性水腫病例。一些患者還出現其他症狀，例如呼吸困難、喉嚨閉合或噁心和嘔吐，提示過敏反應。一些患者需要在急診科進行藥物治療。如果血管性水腫累及舌頭、聲門或喉部，可能會發生氣道阻塞並致命。在接受雷美替胺(Ramelteon)治療後出現血管性水腫的患者不應再次使用該藥物。

2、需要評估合併症診斷

由於睡眠障礙可能是身體和/或精神疾病的首發表現，因此只有在對患者進行仔細評估後才應開始失眠的對症治療。治療7至10天后失眠未能緩解可能表明存在原發性精神和/或內科疾病，應進行評估。失眠惡化或出現新的認知或行為異常可能是未被識別的潛在精神或身體疾病的結果，需要對患者進行進一步評估。在臨床開發計劃中，雷美替胺觀察到失眠加重以及認知和行為異常的出現。

3、思維異常和行為改變

研究表明，催眠藥使用可能引發多種認知與行為異常。在抑鬱症患者中，催眠藥可能加劇抑鬱症狀(包括自殺傾向)。雷美替胺使用尤其需警惕，可能誘發幻覺、異常行為(如躁動、躁狂)、健忘及焦慮等神經精神症狀。更值得關注的是"睡眠駕駛"等複雜行為(如無意識進食、通話或性行為)，這些行為常伴隨記憶缺失，且與酒精或其他中樞抑製劑聯用會顯著增加風險。無論患者是否有催眠藥使用史均可能發生，一旦出現此類症狀應立即考慮停用雷美替胺。

4、中樞神經系統效應

服用雷美替胺後，患者應避免從事需要集中註意力的危險活動(例如作機動車輛或重型機械)。服用雷美替胺後，患者應將活動限制在準備睡覺所需的活動上。應建議患者不要與雷美替胺同時飲酒，因為酒精和雷美替胺聯合使用時可能會產生累加效應。

5、生殖影響

雷美替胺(Ramelteon)與對成人生殖激素的影響有關，例如睾酮水平降低和催乳素水平升高。目前尚不清楚長期甚至長期間歇性使用雷美替胺可能對發育中的人類的生殖軸產生什麼影響。

6、用於合併疾病患者

雷美替胺(Ramelteon)尚未在患有嚴重睡眠呼吸暫停的受試者中進行研究，因此不建議在該人群中使用。

7、實驗室異常

對於出現不明原因閉經、溢乳、下降或生育問題的患者，應酌情考慮評估催乳素水平和睾酮水平。目前尚不清楚雷美替胺會干擾常用的臨床實驗室測試。此外，體外數據表明，雷美替酮在兩種標準的體外尿液藥物篩選方法中不會導致苯二氮卓類藥物、阿片類藥物、巴比妥類藥物、可卡因、大麻素或苯丙胺的假陽性結果。

六、禁忌症

雷美替胺治療後出現血管性水腫的患者不應再次使用該藥物。患者不應將雷美替胺與氟伏沙明聯合服用

七、藥物相互作用

1、其他藥物對雷美替胺的影響

(1)CYP1A2抑製劑

潛在的藥代動力學相互作用(血清雷美替胺濃度顯著增加)。避免與強效CYP1A2抑製劑同時使用;如果與效力較弱的CYP1A2抑製劑同時使用，請小心。

(2)CYP3A4和CYP2C9抑製劑

潛在的藥代動力學相互作用(增加雷美替胺和活性代謝物的血清濃度)。如果與CYP3A4或CYP2C9的強效抑製劑同時使用，請小心。

(3)CYP同工酶誘導劑

潛在的藥代動力學相互作用(雷美替胺和活性代謝物的血清濃度降低)。與強效CYP誘導劑同時使用時，可能會降低雷美替胺的療效。

2、酒精對雷美替胺的影響

酒精本身會損害表現並導致嗜睡。由於雷美替胺的預期作用是促進睡眠，因此應提醒患者在使用雷美替胺時不要飲酒。組合使用產品可能會產生累加效應。

3、藥物/實驗室測試相互作用

目前尚不清楚雷美替胺會干擾常用的臨床實驗室測試。此外，體外數據表明，雷美替酮在兩種標準的體外尿液藥物篩選方法中不會導致苯二氮卓類藥物、阿片類藥物、巴比妥類藥物、可卡因、大麻素或苯丙胺的假陽性結果。

八、特殊人群用藥

1、懷孕

孕婦使用雷美替胺的上市後報告的可用數據尚未確定重大出生缺陷、流產或不良母體或胎兒結局的藥物相關風險。僅在治療獲益大於潛在風險時使用。動物試驗(150mg/kg/日及以上)顯示，雷美替胺可能導致胎兒橫膈膜疝氣、骨骼變異等致畸性。

2、哺乳期

沒有關於母乳中雷美替酮或其代謝物的存在、對母乳喂養嬰兒的影響或對產奶量的影響的數據。雷美替酮和/或其代謝物存在於大鼠乳中。當動物乳中存在藥物時，該藥物很可能存在於母乳中。由於雷美替酮的作用機制，母乳喂養的嬰兒存在嗜睡的潛在風險。應考慮母乳喂養的發育和健康益處，以及母親對雷美替胺的臨床需求以及雷美替胺或潛在母體狀況對母乳喂養嬰兒的任何潛在不良影響。

3、兒童使用

雷美替胺在兒科患者中的安全性和有效性尚未確定。在確定該產品可以安全地用於青春期前和青春期患者之前，需要進一步研究。

4、老年人使用

75歲或以上老人，和年輕成年受試者之間沒有觀察到安全性或有效性的總體差異。

5、慢性阻塞性肺疾病

沒有關於多劑量雷美替胺對COPD患者呼吸系統影響的可用信息。無法明確了解慢性阻塞性肺病患者的呼吸抑製作用。

6、睡眠呼吸暫停

沒有關於多劑量雷美替胺對睡眠呼吸暫停患者呼吸影響的可用信息。無法明確知道輕度至中度睡眠呼吸暫停患者惡化的影響。

7、肝功能損害

輕度肝功能損害受試者對雷美替胺的暴露增加四倍，中度肝功能損害受試者暴露於雷美替胺增加十倍以上。中度肝功能不全患者應謹慎使用雷美替胺。不建議將雷美替胺用於嚴重肝功能不全的患者。

8、腎功能損害

研究顯示，腎功能不全患者服用雷美替胺後，其原型藥物及代謝產物M-II的Cmax(峰濃度)和AUC0-t(血藥濃度-時間曲線下面積)均未受影響，因此腎功能不全患者無需調整雷美替胺用藥劑量。

九、過量服用

應採取一般對症和支持措施，並在適當時立即洗胃。應根據需要靜脈輸液。與所有藥物過量病例一樣，應監測呼吸、脈搏、血壓和其他適當的生命體徵，並採取一般支持措施。血液透析不能有效減少對雷美替胺的暴露。因此，使用透析治療過量是不合適的。

十、有效期

36個月。

十一、儲存條件

雷美替胺儲存在25°C;允許偏移至15°至30°C，保持容器密閉並防潮和防潮。

十二、藥代動力學

1、吸收‌

口服吸收迅速，達峰時間約0.75小時(0.5-1.5小時)。絕對口服生物利用度低(1.8%)，主要因首過代謝顯著。

2、分佈‌

血清蛋白結合率約82%(主要與白蛋白結合)。分佈容積大(73.6L)，提示廣泛組織分佈。

3、代謝‌

主要通過CYP1A2氧化代謝(次要涉及CYP2C/3A4)，生成羥基/羰基衍生物及葡萄醣醛酸結合物。主要活性代謝物M-II的暴露量比原型藥物高20-100倍。

4、消除‌

84%經尿液排泄，4%經糞便排出，原型藥物排泄極少(<0.1%)。半衰期短(原型1-2.6小時；M-II2-5小時)，每日給藥無顯著蓄積。 96小時內基本完全清除，24小時後血藥濃度降至檢測限以下。