索托拉西布(Sotorasib)詳細說明書:適應症、用法用量、副作用、注意事項

美國安進(Amgen)推出的口服KRAS G12C的特異性抑製劑索托拉西布(Sotorasib)已於2021年5月28日在美國FDA的加速通道下首次獲准上市，首先用來治療攜帶KRAS G12C突變的局部晚期或轉移性的非小細胞肺癌(NSCLC)患者，標誌了KRAS突變的肺癌的口服靶向治療的來臨。 ‌

1.索托拉西布(Sotorasib)適應症

‌1.1KRASG12C突變局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)‌

作為單藥，適用於治療經FDA批准的檢測確認為KRASG12C突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)成人患者，且患者需至少接受過一種先前的全身治療。

通過將總的緩解率（ORR）和緩解的持續時間（DOR）的優異的指標通過加快的審批流程的推動，該適應症最終得以加速批准。但其持續的臨床應用的批准還將取決於對其臨床的更為深入的驗證和對其臨床的更為準確的描述的進一步的驗證性試驗的結果。

‌1.2KRASG12C突變轉移性結直腸癌(mCRC)‌

索托拉西布(Sotorasib)與帕尼單抗(panitumumab)聯合用藥，適用於治療經FDA批准的檢測確認為KRASG12C突變的轉移性結直腸癌(mCRC)成人患者，且患者需先前接受過氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療。

圖片來自公開渠道（如FDA官網、原研藥廠官網等），僅供參考。

‌2.索托拉西布(Sotorasib)用法用量

‌2.1患者選擇‌

1.‌KRASG12C突變局部晚期或轉移性NSCLC‌

根據腫瘤或血漿樣本中KRASG12C突變的存在情況選擇患者。

若血漿樣本中未檢測到突變，需檢測腫瘤組織。

2.‌KRASG12C突變mCRC‌

根據腫瘤樣本中KRASG12C突變的存在情況選擇患者。

‌2.2推薦劑量與給藥方法‌

(1)‌KRASG12C突變局部晚期或轉移性NSCLC的單藥治療‌

索托拉西布(Sotorasib)的推薦劑量為960mg(三片320mg片劑或四片240mg片劑或八片120mg片劑)，每日一次口服給藥，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。

(2)‌KRASG12C突變mCRC聯合帕尼單抗治療‌

索托拉西布(Sotorasib)的推薦劑量為960mg(三片320mg片劑或四片240mg片劑或八片120mg片劑)，每日一次口服聯合帕尼單抗給藥，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。

首次索托拉西布(Sotorasib)給藥應在首次帕尼單抗輸注前完成。

(3)‌給藥注意事項‌

每日固定時間服用索托拉西布(Sotorasib)，可與食物同服或空腹服用。

請將藥片整片吞下，不可將其咀嚼、碾成粉碎或將其掰開分片服用。

若漏服超過6小時，按原定計劃於次日服用下一劑量，請勿同時服用雙倍劑量。

服藥後如發生嘔吐，無需補服，按計劃於次日服用下一劑量。

(4)‌吞嚥困難患者的給藥方法‌

將索托拉西布(Sotorasib)片劑分散於120mL(4盎司)室溫非碳酸水中(請勿碾碎片劑)，攪拌或搖晃約3分鐘直至藥片分散成小塊(片劑不會完全溶解)，立即或在2小時內服用。

索托拉西布(Sotorasib)混液的外觀可呈淡黃色至亮黃色不等。吞服藥液後，以額外120mL水沖洗容器並飲用。

但請先將其攪拌均勻後再立即服用。也可在即將服用的10-15分鐘內將其與適量的水或其他食物充分混合後再服用。

2.3不良反應的劑量調整‌

根據其對SAR的獨特的雙重作用，索托拉西布(Sotorasib)若發生不良反應，最多允許兩次減量。

但對於那些難以承受每日的240mg最低用藥的患者，我們則將停用索托拉西布(Sotorasib)。

‌聯合用藥注意事項‌

當索托拉西布(Sotorasib)與帕尼單抗聯用時，若需臨時暫停或永久停用索托拉西布(Sotorasib)，應相應暫停或停用帕尼單抗。

如果永久停用帕尼單抗，則可以繼續使用索托拉西布(Sotorasib)單藥治療。

‌2.4索托拉西布(Sotorasib)與抑酸劑的聯用‌

避免索托拉西布(Sotorasib)與質子泵抑製劑(PPI)或H2受體拮抗劑聯用。

若必須使用抑酸劑，應在局部抗酸劑給藥前4小時或給藥後10小時服用索托拉西布(Sotorasib)。

2.5漏服劑量

如果索托拉西布(Sotorasib)服藥間隔超過6小時，請按照第二天的規定恢復治療。

2.6索托拉西布(Sotorasib)與帕尼單抗聯合使用

同時服用索托拉西布(Sotorasib)和帕尼單抗的患者：

在第一次帕尼單抗輸注之前服用第一劑索托拉西布(Sotorasib)。

當停止或停用索托拉西布(Sotorasib)時，應停止服用帕尼單抗。 ‌

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‌3.‌索托拉西布(Sotorasib)的劑型與規格‌

‌320mg片劑‌：米色橢圓形薄膜衣片，一面刻有AMG，另一面刻有320。

‌240mg片劑‌：黃色橢圓形薄膜衣片，一面刻有AMG，另一面刻有240。

‌120mg片劑‌：黃色長橢圓形薄膜衣片，一面刻有AMG，另一面刻有120。

‌4.‌索托拉西布(Sotorasib)的禁忌症‌

尚不明確。

‌5.‌索托拉西布(Sotorasib)的注意事項‌

‌5.1肝毒性‌

索托拉西布(Sotorasib)可能導致肝毒性，表現為丙氨酸氨基轉移酶(ALT)或天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)升高，進而引發藥物性肝損傷或肝炎。

在NSCLC患者接受索托拉西布(Sotorasib)960mg單藥治療的安全性匯總人群中，27%的患者出現肝毒性，其中16%為3級或以上。

在需調整劑量的肝毒性患者中，64%需使用糖皮質激素治療。

同一人群中，17%的患者出現ALT/AST升高，其中9%為3級或以上。 ALT/AST首次升高的中位時間為6.3週(範圍：0.4至42週)。 9%的患者因ALT/AST升高需中斷或減量治療，2.7%的患者因ALT/AST升高永久停用索托拉西布(Sotorasib)。藥物性肝損傷發生率為1.6%(所有級別)，其中1.3%為3級或以上。

(1)在NSCLC患者接受索托拉西布(Sotorasib)960mg單藥治療的安全性匯總人群中(‌免疫治療史影響‌)：

近期(≤3個月)接受過免疫治療的患者中，40%出現肝毒性事件。

末次免疫治療>3個月後開始索托拉西布(Sotorasib)的患者中，18%出現肝毒性。

未接受過免疫治療的患者中，17%出現肝毒性。

結論：無論免疫治療間隔時間，94%的肝毒性事件通過調整索托拉西布(Sotorasib)劑量(聯合或不聯合糖皮質激素)得到改善或緩解。

(2)CRC患者接受索托拉西布(Sotorasib)聯合帕尼單抗治療時：

15%發生肝毒性(3級佔4.8%)。

7%出現ALT/AST升高(3級佔0.8%)，中位起效時間10週(範圍2-22週)。

3.2%出現高膽紅素血症(3級佔2.4%)，中位起效時間12週(範圍0-29週)。

21%的肝毒性患者接受糖皮質激素治療。

‌監測要求‌：

治療前及治療期間定期檢測肝功能(ALT/AST、鹼性磷酸酶、總膽紅素)。

前3個月每3週檢測一次，之後每月一次或根據臨床需要增加頻率。

‌5.2間質性肺病(ILD)/肺炎‌

索托拉西布(Sotorasib)可能引發致命性ILD/肺炎。

(1)NSCLC患者單藥治療時：

2.2%發生ILD/肺炎(3級及以上佔1.1%)，含1例致死病例。

中位起效時間8.6週(範圍2.1-36.7週)，1.3%患者因ILD/肺炎永久停藥。

(2)CRC聯合治療時：

僅1例1級ILD/肺炎事件

‌處理原則‌：

立即暫停治療並排查其他病因，確診後永久停藥。

6.索托拉西布(Sotorasib)的副作用

6.1索托拉西布(Sotorasib)的嚴重副作用

服用索托拉西布(Sotorasib)期間，如出現以下任何副作用，請立即諮詢醫生：

胸痛或胸部緊迫感，咳嗽，尿液顏色變深，發燒或發冷，大便顏色變淺，食慾不振，噁心或嘔吐，打噴嚏，喉嚨痛，胃痛，呼吸困難，異常疲倦或虛弱，眼睛或皮膚發黃等。

6.2索托拉西布(Sotorasib)的其他副作用

服用索托拉西布(Sotorasib)期間，有些副作用症狀較輕，在治療過程中可能會自行消失。

(1)常見副作用

如果出現以下任何副作用持續不減，請諮詢醫生：

皮膚起泡、結痂、發炎、瘙癢或發紅，便秘，皮膚乾裂、乾燥、脫屑，腹瀉，活動困難，關節或骨骼疼痛，乏力或體力喪失，肌肉酸痛、痙攣、疼痛或僵硬，皮膚上出現扁平或小隆起的皮疹，手、腳踝、腳或小腿腫脹，睾丸腫脹等。

6.3供醫護人員參考的副作用

(1)一般不良事件

常見不良反應

索托拉西布(Sotorasib)的常見不良反應包括腹瀉、肌肉骨骼疼痛、噁心、疲勞、肝毒性和咳嗽；最常見的實驗室檢查異常包括淋巴細胞減少、血紅蛋白降低、天冬氨酸轉氨酶(AST)升高、丙氨酸轉氨酶(ALT)升高、鈣降低、鹼性磷酸酶升高、尿蛋白升高和鈉降低。

嚴重不良反應

索托拉西布(Sotorasib)的嚴重不良反包括肺炎、肝毒性和腹瀉；最常見的重度(3級或更高級別)不良反應為ALT升高、AST升高和腹瀉。致命的不良反應包括呼吸衰竭、肺炎、心臟驟停、心力衰竭、胃潰瘍和肺炎。

(2)血液系統

非常常見(10%及以上)：淋巴細胞減少(高達48%)、血紅蛋白降低(高達43%)、活化部分凝血活酶時間延長(高達23%)、貧血。

(3)胃腸道

非常常見(10%及以上)：腹瀉(高達42%)、噁心(高達26%)、嘔吐(高達17%)、便秘(高達16%)、腹痛(包括腹痛、上腹痛、下腹痛；高達15%)。

未報告發生頻率：胃潰瘍。

(4)肝臟

非常常見(10%及以上)：AST升高(高達39%)、ALT升高(高達38%)、肝毒性(包括ALT升高、AST升高、血膽紅素升高、藥物性肝損傷、肝炎、肝毒性、肝功能檢查異常、轉氨酶升高；高達25%)。

(5)其他

非常常見(10%及以上)：鈣降低(高達35%)、鹼性磷酸酶升高(高達33%)、鈉降低(高達28%)、疲勞(包括疲勞、乏力；高達26%)、白蛋白降低(高達22%)、水腫(包括全身性水腫、局部水腫、水腫、周圍性水腫、眶周水腫、睾丸水腫；高達15%)、發熱。

常見(1%至10%)：周圍性水腫。

(6)肌肉骨骼

非常常見(10%及以上)：肌肉骨骼疼痛(包括背痛、骨痛、肌肉骨骼性胸痛、肌肉骨骼不適、肌肉骨骼疼痛、肌痛、頸痛、非心源性胸痛、肢體疼痛；高達35%)、關節痛(高達12%)。

(7)泌尿生殖系統

非常常見(10%及以上)：尿蛋白升高(高達29%)。

常見(1%至10%)：尿路感染。

(8)呼吸系統

非常常見(10%及以上)：咳嗽(包括咳嗽、咳痰、上氣道咳嗽綜合徵；高達20%)、呼吸困難(包括呼吸困難、勞力性呼吸困難；高達16%)、肺炎(包括肺炎、吸入性肺炎、細菌性肺炎、葡萄球菌性肺炎；高達12%)。

未報告發生頻率：呼吸衰竭、肺炎、間質性肺病(ILD)。

(9)心血管系統

常見(1%至10%)：高血壓。

未報告發生頻率：心臟驟停、心力衰竭。

(10)代謝

非常常見(10%及以上)：食慾下降(高達13%)。

常見(1%至10%)：低鉀血症、低鈉血症、低鈣血症。

(11)皮膚

非常常見(10%及以上)：皮疹(包括皮炎、痤瘡樣皮炎、皮疹、斑丘疹、膿皰性皮疹；高達12%)。

(12)神經系統

非常常見(10%及以上)：頭痛。

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‌6.索托拉西布(Sotorasib)的藥物相互作用‌

‌6.1其他藥物對索托拉西布(Sotorasib)的影響‌

(1)‌抑酸劑‌

隨著pH的不同，索托拉西布(Sotorasib)的溶解度也會相應的變化，呈現出明顯的pH依賴的特性，由於某些抑酸劑的存在會通過影響胃腸的吸收機製而使其對體內的相對血藥濃度降低從而可能減弱其所起的治療作用。

‌避免聯用‌：質子泵抑製劑(PPI)、H2受體拮抗劑、局部作用抗酸劑。

‌無法避免時‌：局部抗酸劑應在索托拉西布(Sotorasib)給藥前4小時或後10小時使用。

(2)‌強效CYP3A4誘導劑‌

索托拉西布(Sotorasib)是CYP3A4底物。聯用強效誘導劑會降低其濃度，可能減弱療效。

‌禁止聯用‌：強效CYP3A4誘導劑(如利福平、苯妥英)。

‌6.2索托拉西布(Sotorasib)對其他藥物的影響‌

(1)‌CYP3A4底物‌

索托拉西布(Sotorasib)誘導CYP3A4，聯用會降低底物藥物濃度，可能導致治療失敗。

‌避免聯用‌：濃度微小變化即導致治療失敗的敏感底物(如他克莫司)。

(2)‌P-糖蛋白(P-gp)底物‌

索托拉西布(Sotorasib)抑制P-gp，聯用會增加底物血藥濃度，可能加重毒性。

‌避免聯用‌：濃度微小變化即導致嚴重毒性的底物(如地高辛)。

‌無法避免時‌：根據說明書降低P-gp底物劑量。

(3)‌乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)底物‌

索托拉西布(Sotorasib)抑制BCRP，聯用會增加底物濃度，可能升高不良反應風險。

‌監測建議‌：聯用期間密切監測BCRP底物不良反應，並根據說明書調整劑量。

‌6.3索托拉西布(Sotorasib)與其他藥物的代謝影響

(1)‌抑酸劑‌：

‌奧美拉唑(PPI)‌：

重複給藥聯用單次索托拉西布(Sotorasib)時：

進食狀態下，索托拉西布(Sotorasib)Cmax下降65%，AUC下降57%。

空腹狀態下，Cmax下降57%，AUC下降42%。

‌法莫替丁(H2受體拮抗劑)‌：

單次給藥(進食前10小時及服藥後2小時)，Cmax下降35%，AUC下降38%。

(2)‌強CYP3A4誘導劑‌：

‌利福平‌：重複給藥聯用單次索托拉西布(Sotorasib)，Cmax下降35%，AUC下降51%。

(3)‌其他藥物‌：

‌伊曲康唑(強CYP3A4/P-gp抑製劑)‌、‌利福平(OATP1B1/1B3抑製劑)‌或‌二甲雙胍(MATE1/2-K底物)‌：聯用后索托拉西布暴露量無臨床顯著影響。

‌CYP3A4底物(咪達唑侖)‌：Cmax下降48%，AUC下降53%。

‌P-gp底物(地高辛)‌：Cmax增加91%，AUC增加21%。

‌MATE1/2-K底物(二甲雙胍)‌：暴露量無顯著變化。

‌BCRP底物(瑞舒伐他汀)‌：Cmax增加70%，AUC增加34%。

(4)‌體外研究‌

‌CYP酶誘導‌：可能誘導CYP2C8、2C9、2B6，不抑制CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6。

‌7.索托拉西布(Sotorasib)的特殊人群用藥‌

‌7.1妊娠期用藥‌

孕婦使用索托拉西布(Sotorasib)的臨床數據有限。

(1)動物研究顯示

在器官形成期給予大鼠和兔子口服索托拉西布(Sotorasib)，劑量達人類臨床劑量960mg的4.6倍(按AUC計算)時，未觀察到發育毒性或胚胎致死性。

聯用帕尼單抗時，需參考其說明書中的妊娠風險及避孕建議。

(2)‌美國人群背景風險‌

臨床確診妊娠中，重大出生缺陷和流產的估計風險分別為2%-4%和15%-20%。

(3)‌大鼠胚胎-胎兒發育試驗‌

器官形成期每日口服索托拉西布(Sotorasib)，540mg/kg劑量(約960mg臨床劑量下人類暴露量的4.6倍)導致母體毒性，但未影響胚胎髮育或存活。

‌(4)兔子胚胎-胎兒發育試驗‌

器官形成期每日口服100mg/kg(約960mg臨床劑量下人類暴露量的2.6倍)導致胎兒體重降低、掌骨骨化數減少，與母體體重增長及攝食量下降相關，但未影響存活率。

(5)AUC

血藥濃度-時間曲線下面積，反映藥物暴露量。

(6)劑量單位換算

動物劑量與人類等效劑量基於AUC比值。

‌7.2哺乳期用藥‌‌

尚無索托拉西布(Sotorasib)或其代謝產物在人類乳汁中的分佈數據，亦無對哺乳期嬰兒或乳汁分泌影響的研究。

鑑於哺乳期嬰兒可能發生嚴重不良反應，建議女性在索托拉西布(Sotorasib)治療期間及末次給藥後1週內停止哺乳。

聯用帕尼單抗時，需參考其說明書中的哺乳期用藥建議。

‌7.3兒科用藥‌

近期的研究對其在成人患者中的安全性和有效性有了初步的把握，但索托拉西布(Sotorasib)在兒科患者中的安全性和有效性仍需要通過更為充足的臨床試驗來進一步的明確和證實。

‌7.4老年用藥‌

‌根據CodeBreaK100的研究數據可見，接受了960mg的索托拉西布(Sotorasib)的357例患者中就有了46%的患者都已年過65歲以上，甚至有10%的患者都已高達75歲以上的高齡患者均可通過該藥的單藥治療。老年患者與年輕患者的安全性和有效性無總體差異。

據最新的聯合治療數據表明，132例接受了索托拉西布(Sotorasib)與帕尼單抗的聯合治療的KRASG12C突變的全胃腸癌（mCRC）患者中，就有30%的患者年齡已達65歲以上，達到了9%的75歲以上的老年患者群體。老年患者(≥65歲)與年輕患者的安全性和療效無顯著差異。

‌7.5肝功能損傷‌

‌輕度至中度損傷(Child-PughA/B級)‌：無需調整劑量。

‌重度損傷(Child-PughC級)‌：安全性數據未知，需更頻繁監測不良反應(如肝毒性)劑量調整詳情請參考用法用量中劑量調整表格。

8.索托拉西布(Sotorasib)臨床藥理學‌

‌8.1作用機制‌

(1)‌靶向性‌

索托拉西布(Sotorasib)是KRASG12C突變體的特異性抑製劑，該突變為腫瘤限制性致癌形式。

(2)‌共價結合‌

與KRASG12C獨特的半胱氨酸形成不可逆共價鍵，將蛋白鎖定於失活狀態，阻斷下游信號傳導而不影響野生型KRAS。

(3)‌抗腫瘤效應‌

體外/體內實驗中僅抑制KRASG12C腫瘤細胞系，誘導細胞凋亡。

借助對小鼠的移植瘤模型的研究不僅能明顯的見到腫瘤的消退及生存期的延長，還能明顯的激活了宿主的抗腫瘤免疫。

(4)‌聯合治療潛力‌

在KRASG12C突變結直腸癌(CRC)中，表皮生長因子受體(EGFR)激活是耐藥機制之一。

患者來源的CRC移植瘤模型中，聯用EGFR抑製劑帕尼單抗可增強抗腫瘤活性。

‌8.2藥效學‌

(1)‌暴露-反應關係‌：

當前尚不明確。

(2)‌心臟電生理‌：

但在其推薦的用藥劑量下，Sotorasib對心臟的QT間期的影響不顯著(均<20ms)。

(3)‌藥物理化特性​​與製劑‌

‌pH依賴性溶解性‌

‌pKa值‌：8.06(鹼基)、4.56(酸性基團)。

‌溶解度變化‌：pH1.2至6.8範圍內，水溶性從1.3mg/mL降至0.03mg/mL。

‌製劑組成‌

‌規格‌：320mg、240mg、120mg薄膜衣片。

‌輔料‌：

‌片芯‌：微晶纖維素、一水合乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂。

‌包衣‌：聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇、滑石粉；320mg片劑額外含氧化鐵黃/紅。

8.3藥代動力學‌

(1)‌吸收‌

‌達峰時間‌：中位血藥峰濃度為1小時。

‌食物影響‌：高脂高熱量餐(含800-1000大卡，蛋白質150大卡、碳水化合物250大卡、脂肪500-600大卡)可使索托拉西布AUC0-24h增加25%。

(2)‌分佈‌

‌表觀分佈容積‌：穩態下平均211L(變異係數CV:135%)。

‌血漿蛋白結合率‌：通過體外的實驗表明其血漿的蛋白質與其自身的結合率均達到了89%。

(3)‌消除‌

‌終末半衰期‌：平均5小時(標準差SD:2)。

‌穩態清除率‌：960mg每日一次給藥時，平均26.2L/hr(CV:76%)。

(4)‌代謝與排泄‌

‌代謝途徑‌：其主要的代謝途徑包括了非酶的結合代謝以及通過CYP3A的氧化代謝兩大途徑。

‌排泄比例‌：放射性標記單次給藥後，74%經糞便排出(53%原形)，6%經尿液排出(1%原形)。 ‌

9.索托拉西布(Sotorasib)的‌儲存條件‌

‌溫度要求‌：20°C至25°C(68°F至77°F)，允許短期波動至15°C-30°C(59°F-86°F)

10.索托拉西布(Sotorasib)的‌患者諮詢信息

建議患者閱讀FDA批准的患者標籤(用藥指南和使用說明)。 ‌

‌肝毒性‌

告知患者出現肝功能異常症狀(如黃疸、噁心等)需立即聯繫醫療提供者。

‌間質性肺病(ILD)/肺炎‌

告知患者若出現新發或加重的呼吸系統症狀(如咳嗽、呼吸困難)需立即報告醫療提供者。

哺乳

建議女性在接受索托拉西布(Sotorasib)治療期間以及最後一次服藥後1週內不要母乳喂養。當索托拉西布(Sotorasib)與帕尼單抗聯合使用時，有關哺乳的信息，請參閱帕尼單抗的完整處方信息。

藥物相互作用

建議患者告知其醫療保健提供者所有伴隨用藥，包括處方藥、非處方藥、維生素、膳食補充劑和草藥產品。告知患者在服用索托拉西布(Sotorasib)期間避免使用質子泵抑製劑和H2受體拮抗劑。

如果無法避免與抑酸劑共同給藥，請告知患者在服用局部作用的抗酸劑前4小時或服用後10小時服用索托拉西布(Sotorasib)。