阿達格拉西布（Adagrasib/Krazati）KRAS G12C治療要點：NSCLC用法、減量規則與CRC監管更新

　　一、藥物定位與適用篩選

　　阿達格拉西布（Adagrasib，商品名Krazati）為小分子、口服、不可逆KRAS G12C抑制劑，結合突變KRAS G12C半胱胺酸殘基，固定於GDP結合狀態，抑制下游RAF–MEK–ERK等增殖訊號。僅用於經合規分子檢測確認KRAS G12C之腫瘤，不用於G12D、G12V、G13D等其他KRAS亞型，亦無KRAS野生型獲益依據。

　　實體瘤中以非小細胞肺癌證據最成熟；結直腸、胰臟、膽道等僅在特定經治族群或臨床試驗討論。藥物半衰期較長、具中樞暴露，合併腦轉移NSCLC可由腫瘤科依影像、既往治療與整體狀態評估，不自行啟用。

　　二、核准狀態與監管更新

　　非小細胞肺癌：FDA於2022年加速核准，用於經檢測確認KRAS G12C、局部晚期或轉移性NSCLC成人，且既往至少接受一種全身治療；後續KRYSTAL-12等確證研究進一步支持經治族群定位。

　　結直腸癌：曾基於KRYSTAL-1單臂緩解數據，於2024年加速核准Adagrasib合併西妥昔，用於既往接受氟嘧啶、oxaliplatin、irinotecan為基礎化療之KRAS G12C轉移性腺癌成人。後續確證性KRYSTAL-10對照化療未達PFS與OS雙主要終點，2026年公開數據顯示合併組中位PFS 7.5個月、化療8.1個月，中位OS 21.6個月、化療21.7個月，ORR雖47%對16%但未轉為生存優效。該結果影響加速核准閉環，目前結直腸癌是否使用、單藥或合併、何線使用，應以最新處方標籤、屬地監管公告及腫瘤專科判斷為準，不視為常規標準外第一線方案。

　　其他瘤種：僅限臨床試驗或多學科個案評估，不擴寫為常規適應症。

　　三、標準用法與服藥規範

　　劑量：NSCLC單藥及CRC合併西妥昔均按Adagrasib 600mg口服、每日兩次；合併方案中西妥昔依各自標籤給。

　　服法：整片溫水吞服，不咀嚼、不壓碎、不分割；可空腹或隨餐，固定時間服用。常見200mg規格，600mg即3片。

　　持續：用至疾病進展或不可耐受毒性；療效依RECIST合併症狀、ctDNA/組織複檢及腦影像（有中樞病灶者）評估。

　　漏服：距下次給藥超過4小時可補當次；不足4小時跳過，不補雙倍。

　　嘔吐：不補服，按原定下一次時間繼續。

　　特殊族群：輕中度肝損、腎損通常不必僅因功能指標常規減量，但重度異常、黃疸、eGFR顯著下降需個體化；妊娠哺乳期不建議，育齡者用藥前做妊娠評估並有效避孕。

　　四、不良反應與劑量調整

　　任何等級常見反應含腹瀉、噁心、嘔吐、疲憊、食慾下降、肌痛、水腫、頭暈、肝酶升高、呼吸困難、咳嗽、QTc延長等；實驗室常見淋巴減少、ALT/AST升高、脂肪酶/澱粉酶升高、血色素/血小板下降、電解質異常。

　　依毒性分級調整：

　　第一次：600mg bid→400mg bid；

　　第二次：400mg bid→600mg qd；

　　仍不能耐受600mg qd，或發生嚴重肝毒、持續≥2級藥物性ILD、明顯QTc延長合併心律不整、嚴重胰臟/腎損傷，考慮永久停用。

　　重點預警：

　　胃腸道：腹瀉噁心嘔吐優先補液、止瀉、止吐；3—4級或合併脫水暫停並減量。

　　肝毒：基線及前3個月每月查ALT、AST、總膽紅素、ALP、INR，之後依臨床；ALT/AST明顯升高合併膽紅素升高按藥物性肝傷處理，疑急性肝衰竭永久停。

　　QTc：基線及治療中查ECG、鉀、鎂；先天性長QT、未控制心衰竭、明顯緩脈、合併其他延長QT藥者慎用；QTc顯著延長或有室性心律不整暫停/減量/停用。

　　間質性肺病/肺炎：新發或加劇咳嗽、氣短、胸痛、低血氧，先停藥並影像/感染排查；確認藥物性ILD且無其他病因，永久停。

　　交互作用：Adagrasib涉及CYP3A與轉運體，強CYP3A抑制劑可升濃度、強誘導劑可降濃度；窄治療窗CYP3A底物、部分P-gp底物需審核合併處方，不自行加抗黴菌、抗癲癇、部分抗生素或中草藥。

　　五、關鍵研究數據

　　KRYSTAL-1（NSCLC單藥）：經治KRAS G12C局部晚期/轉移性NSCLC約112—116例，600mg bid，ORR約42.9%—43%、中位DoR約8.5個月、中位PFS約6.5個月；基線腦轉移亞組顱內ORR約33%，支持中樞活性。

　　KRYSTAL-12（NSCLC確證）：對化療達PFS主要終點，HR約0.58，進一步支持經治NSCLC定位。

　　KRYSTAL-1（CRC合併西妥昔）：加速核准階段ORR約34%、中位PFS約6.9個月、中位OS約15.9個月、DoR約5.8個月。

　　KRYSTAL-10（CRC確證）：461例經治KRAS G12C轉移性結直腸癌，合併西妥昔對化療，PFS 7.5對8.1個月（HR 0.89，p≈0.32）、OS 21.6對21.7個月（HR 0.83，p≈0.09），均未達統計顯著；ORR 47%對16%、CR 7%對<1%；≥3級治療相關不良事件46%對55%。結果顯示客觀縮瘤優於化療，但未轉為PFS/OS優效，成為結直腸適應症重新評估核心依據。

　　六、高頻問題精簡版

　　Q1無KRAS G12C能用嗎？不能。標靶特異性強，其他KRAS亞型或野生型不建議。

　　Q2腹瀉噁心怎麼處理？1—2級補液、止瀉止吐、繼續觀察；持續加重、脫水、電解質異常暫停Adagrasib並依分級減量。

　　Q3肝酶高怎麼辦？ALT/AST輕升複測監測；合併膽紅素升高、INR異常、症狀性肝炎立即停藥並肝膽/腫瘤會診。

　　Q4腦轉移能用嗎？可評估。Adagrasib具中樞暴露，但需依腦影像、神經症狀、全身控制及既往全腦/立體定向放療決定。

　　Q5結直腸癌現在怎麼用？不按「自動標準方案」使用。KRYSTAL-10未達生存終點後，需看最新標籤與屬地監管；經多線、SSTR/分子複檢、EGFR/MAPK再活化評估者，可討論臨床試驗或MDT個案，不自行購藥併西妥昔。