拉帕替尼（Lapatinib）：HER2陽性乳腺癌的口服雙靶點TKI

　　拉帕替尼（lapatinib，商品名Tykerb/Tyverb，葛蘭素史克原研）為口服、可逆性的小分子酪胺酸激酶抑制劑，可同時結合EGFR（ErbB1）與HER2（ErbB2）細胞內激酶結構域的ATP結合位點，阻斷受體自身磷酸化及下游MAPK與PI3K/AKT路徑，抑制HER2陽性腫瘤細胞增殖，對兩靶點的半數抑制濃度均在10 nmol/L量級。須明確的是，其臨床價值在於控制疾病、延長無惡化存活期，而非使腫瘤消失，且獲益人群嚴格限於經檢測確認HER2過度表現或擴增者。

　　與曲妥珠單抗等大分子抗體相比，拉帕替尼的作用位點存在本質差異：前者結合HER2細胞外區域，透過阻斷二聚化與ADCC效應發揮作用；後者可穿透細胞膜進入細胞內直接抑制激酶活性，對缺失胞外區的截短型p95HER2仍具抑制能力，因此在部分曲妥珠單抗抗藥性患者中仍保留抗腫瘤活性。

　　適應證方面，FDA於2007年核准其聯合卡培他濱，用於既往接受過蒽環類、紫杉類及曲妥珠單抗治療的HER2過度表現晚期或轉移性乳腺癌；2010年核准其與來曲唑聯合，用於荷爾蒙受體陽性、HER2陽性且適合內分泌治療的停經後轉移性乳腺癌患者。臨床上該藥通常不單用，而是與卡培他濱、來曲唑聯合，或在臨床試驗與指引建議基礎上與曲妥珠單抗聯合，從細胞內、細胞外及內分泌環節協同阻斷HER2訊號。建議劑量為聯合卡培他濱1250 mg每日一次、聯合來曲唑1500 mg每日一次，均須每日單次服用並與進食至少間隔1小時。

　　療效受HER2表現或擴增狀態、既往治療線數、腫瘤負荷以及PTEN缺失、PIK3CA突變等因素影響；已對HER2標靶治療產生抗藥性者，持續使用同類方案獲益有限。在曲妥珠單抗經治人群中，拉帕替尼聯合卡培他濱較單用卡培他濱顯著延長無惡化存活期（8.4個月vs 4.4個月，HR=0.49）。隨著圖卡替尼、恩美曲妥珠單抗（T-DM1）、德曲妥珠單抗（T-DXd）與奈拉替尼等藥物進入後線，拉帕替尼的臨床位置已逐步後移，仍可作為多線治療後的聯合選項。

　　安全性除腹瀉、皮疹與肝毒性外，尚需警覺左心室射血分數（LVEF）下降、QT間期延長、間質性肺病及手足紅腫。治療前應評估心功能與肝功能，治療期間每4—6週監測轉胺酶、膽紅素與鹼性磷酸酶；重度腹瀉需及時補充體液並暫停用藥，發生嚴重肝損傷者應永久停藥且不得再次使用。