FIGHT-302研究：佩米替尼一線治療FGFR2重排膽管癌，PFS顯著優於化療

　　膽管癌（Cholangiocarcinoma,CCA）是一類起源於膽管上皮的高度侵襲性惡性腫瘤，約七成患者在確診時已處於不可切除的晚期階段。長期以來，吉西他濱聯合順鉑（GemCis）方案一直是晚期膽管癌一線治療的基石，但整體生存獲益有限，中位總生存期通常不足一年，且化療相關毒性嚴重影響患者生活質量。隨著分子分型研究的深入，成纖維細胞生長因子受體2（FGFR2）融合或重排被確認為肝內膽管癌中最重要的可靶向驅動改變之一，約佔肝內膽管癌患者的10%至16%。在此背景下，FGFR靶向治療的研發成為該領域最具突破性的方向。

　　佩米替尼：全球首款獲批的膽管癌FGFR靶向藥。佩米替尼（Pemigatinib，商品名Pemazyre）是一種口服、高選擇性FGFR1/2/3小分子激酶抑制劑。2020年4月，基於2期FIGHT-202試驗（NCT02924376）的積極數據，佩米替尼獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）加速批准，用於既往接受過系統治療、經檢測確認攜帶FGFR2融合或重排的局部晚期或轉移性膽管癌成人患者。這是全球首個獲批用於膽管癌的分子靶向藥物，標誌著膽道腫瘤正式進入精準治療時代。而2026年ASCO年會上公佈的3期FIGHT-302試驗（NCT03656536）數據，則進一步將佩米替尼的治療定位從後線推向了前線。

　　FIGHT-302試驗設計：迄今最大規模FGFR2重排膽管癌一線隨機對照研究。FIGHT-302是一項國際性、開放標籤、隨機、主動對照的3期臨床試驗，旨在對比佩米替尼單藥與吉西他濱聯合順鉑一線治療FGFR2重排不可切除、局部晚期或轉移性膽管癌的療效與安全性。研究在全球範圍內對4563名患者進行了FGFR2重排預篩查，其中196人進入正式篩查流程，最終167名經確認攜帶FGFR2重排的患者以1:1比例隨機分組：佩米替尼組83例，吉西他濱聯合順鉑組84例。

　　佩米替尼組的給藥方案為每個21天週期的第1至14天口服13.5毫克、每日一次（即服藥14天、停藥7天）；化療組則接受吉西他濱1000 mg/m²聯合順鉑25 mg/m²靜脈輸注，於每個21天週期的第1天和第8天給藥，最多進行8個週期。值得注意的是，若患者在隨機分組前因病情急需治療，允許接受最多1個週期的吉西他濱聯合順鉑作為橋接治療。根據獨立中央審查評估的無進展生存期（PFS）為主要終點；關鍵次要終點包括客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、緩解持續時間（DOR）、總生存期（OS）及安全性。

　　基線特徵均衡，兩組可比性良好。佩米替尼組中位年齡為61歲（範圍25至82歲），化療組為59.5歲（範圍28至79歲）。兩組患者中女性比例分別為55.4%和60.7%，白人佔比分別為72.3%和67.9%，ECOG體力狀態評分為0分的比例分別為65.1%和63.1%，來自西方地區的比例分別為86.7%和84.5%。兩組中遠處轉移比例均接近78%至79%，肝內膽管癌佔比均超過96%。在隨機分組前，佩米替尼組13.3%的患者和化療組15.5%的患者曾接受過1個週期的吉西他濱聯合順鉑橋接治療。兩組從診斷至入組的平均時間均約為0.6年，基線特徵總體均衡。

　　主要終點：佩米替尼顯著延長無進展生存期。在中位隨訪時間分別為42.1個月（佩米替尼組）和42.9個月（化療組）時，佩米替尼組的中位PFS為8.34個月（95%CI：6.51至12.22），而吉西他濱聯合順鉑組的中位PFS為6.80個月（95%CI：6.05至8.25），風險比（HR）為0.584（95%CI：0.393至0.868；P=0.0078），提示佩米替尼可將疾病進展或死亡風險降低約42%，差異具有統計學顯著性。

　　次要終點：緩解率與疾病控制率全面佔優。佩米替尼組的客觀緩解率（ORR）達到47.0%，其中完全緩解率6.0%、部分緩解率41.0%；而化療組的ORR僅為15.5%，完全緩解率3.6%、部分緩解率11.9%，兩組差異具有高度統計學意義（比值比OR=5.57；P<0.0001）。疾病控制率（DCR）方面，佩米替尼組為89.2%，化療組為67.9%（OR=4.10；P=0.0007）。在緩解持續時間上，佩米替尼組的中位DOR達到14.2個月（95%CI：8.7至24.7），化療組為6.3個月（95%CI：4.3至不可估計），HR為0.40（95%CI：0.16至1.01；P=0.0526），提示佩米替尼不僅縮瘤效果更強，且緩解更為持久。

　　值得關注的是，佩米替尼組有5名患者在治療期間獲得了手術切除的機會，且在研究截止時全部存活，這為部分初始不可切除的患者帶來了潛在的根治可能。

　　總生存期：交叉設計下兩組無顯著差異。佩米替尼組的中位OS為24.4個月（95%CI：18.6至35.9），化療組為25.0個月（95%CI：18.7至34.2），HR為1.095（95%CI：0.733至1.637；P=0.6581），未達到統計學顯著差異。然而，這一結果需要在試驗設計的背景下解讀：化療組中約80%的患者在疾病進展後交叉接受了FGFR抑制劑治療（包括佩米替尼），這種高比例交叉顯著稀釋了OS差異。進一步分析顯示，在化療組中進展後未接受FGFR抑制劑治療的14名患者中，中位OS僅為11.1個月，遠低於接受交叉治療者的生存水平。這一亞組分析結果恰恰印證了FGFR抑制劑在該人群中不可或缺的治療價值，也支持了在化療進展後及時銜接FGFR靶向治療的臨床策略。

　　安全性：佩米替尼耐受性良好，停藥率更低。佩米替尼組所有患者（n=83）和化療組所有可評估患者（n=73）均報告了至少一次治療期間出現的不良事件（TEAE）。3級及以上TEAE的發生率在佩米替尼組為78.3%，化療組為67.1%。然而，因TEAE導致的治療永久停藥率在佩米替尼組僅為6.0%，顯著低於化療組的11.0%，提示佩米替尼的整體耐受性更優。佩米替尼組報告了3例致死性TEAE（膿毒症、乏力、腎功能衰竭），但經評估均與研究藥物無關。

　　在佩米替尼組中，發生率≥40%的最常見TEAE包括高磷血症、脫髮、掌蹠紅腫疼痛綜合徵（手足綜合徵）、口腔炎、便秘及腹瀉。高磷血症是FGFR抑制劑的類效應，與FGFR1介導的磷代謝調節相關，臨床中可通過飲食管理、磷結合劑或劑量調整加以控制。佩米替尼的整體安全性特徵與其既往已確立的安全性譜一致，未發現新的安全信號。

　　耐藥機制探索：繼發性FGFR2突變是主要進展驅動因素。一項探索性循環腫瘤DNA（ctDNA）分析顯示，在接受佩米替尼治療後出現疾病進展的患者中，約三分之一檢出了新的繼發性FGFR2激酶域突變。具體而言，在63名任何線數接受佩米替尼治療的可評估患者中有21名檢出；在45名一線治療患者中有15名檢出；在18名從化療交叉至佩米替尼的患者中有6名檢出。其中，FGFR2 p.Asn549位點變異（佔40%）和p.Val564位點變異（佔23%）最為常見。這一發現揭示了FGFR2繼發性突變是佩米替尼耐藥的核心分子機制之一，也為未來開發新一代FGFR抑制劑和設計合理的序貫治療策略提供了重要依據。

　　臨床意義與展望。FIGHT-302是迄今為止全球規模最大的FGFR2融合/重排膽管癌一線隨機對照試驗，其結果為佩米替尼在該亞型患者一線治療中的應用提供了堅實的3期循證證據。研究證實，與傳統化療相比，佩米替尼一線單藥可顯著延長PFS、大幅提高ORR和DCR、延長DOR，且安全性可控。儘管OS因高比例交叉未顯示顯著差異，但亞組分析清晰表明了FGFR抑制劑對該人群生存的關鍵貢獻。

　　這些結果支持在FGFR2重排膽管癌患者的一線治療中考慮使用佩米替尼，尤其是對於不適合或不願接受化療的患者。同時，研究也進一步驗證了佩米替尼在化療進展後的後線治療價值。結合ctDNA耐藥譜分析，未來FGFR抑制劑的研發方向將聚焦於克服繼發性FGFR2突變，以優化全程管理策略，為膽管癌精準治療開闢更廣闊的空間。