特泊替尼（Tepotinib）和吉非替尼在MET擴增的EGFR+非小細胞肺癌中顯示長OS

根據2期INSIGHT試驗（NCT01982955）的最終分析結果，EGFR突變型非小細胞肺癌（NSCLC）患者對先前的EGFR酪氨酸激酶抑製劑（TKIs）產生了MET驅動的耐藥性，與化療相比，特泊替尼（Tepotinib）和吉非替尼（Gefitinib）的聯合用藥在無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）方面均有改善。

在國際肺癌研究協會的會議上提出的最新研究結果中，MET擴增患者的患者在接受特泊替尼和吉非替尼治療時的中位無進展生存期為16.6個月（90%CI，8.3-22.1），而接受化療的患者為4.2個月（90%CI，1.4-7.0，未分級HR為0.10；90%CI為0.02-0.36）。中位OS為37.3個月（90%CI，21.1-52.1），相比之下，特泊替尼加吉非替尼組與化療組的中位OS分別為13.1個月（90%CI，3.3-22.6）（未分層HR，0.10；90%CI，0.02-0.36）。

研究者評估的客觀緩解率（ORR）在特泊替尼和吉非替尼組為66.7%，而化療組為42.9%（比值比[OR]，2.67；90%CI，0.37-19.6）。獨立審查委員會（IRC）的ORR分別為75%和42.9%（OR，4.00；90%CCI，0.51-31.38）。 特泊替尼聯合吉非替尼治療MET擴增患者的中位OS為37.3個月，與報導的EGFR突變非小細胞肺癌一線奧希替尼（Osimertinib）的中位OS在同一範圍內，應考慮到先前EGFR TKI治療的中位持續時間，隊列中為10.6個月。

INSIGHT是一項針對局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的特泊替尼和吉非替尼的開放性、隨機、多中心1b/2期臨床試驗。該研究有一個預先計劃的亞組分析，評估MET擴增或高MET表達的患者（免疫組織化學[IHC]3+）。這是第一個針對EGFR突變非小細胞肺癌和甲氨蝶呤（MET驅動）耐藥患者的靶向治療與化療的隨機試驗。這些患者有一個激活性EGFR突變，T790M陰性，對第一代或第二代EGFR-TKI療法有獲得性耐藥性，ECOG表現狀態為0或1。所有參與者被隨機分配接受每日口服一次的500mg特泊替尼和250mg吉非替尼的聯合方案，或接受培美曲塞500mg/m2加順鉑75mg/m2的化療，或在每個3週週期的第1天靜脈注射曲線下面積5至6的卡鉑，最多6個週期，或4個週期加培美曲塞維持。

研究者評估的PFS是主要終點，次要終點包括OS、ORR、緩解持續時間、IRC的PFS和安全性。研究中的19名患者有MET擴增。在這些患者中，大多數是女性，從不吸煙，ECOG表現狀態為1，並且有外顯子19缺失或L858R的EGFR突變。 58%的患者以前使用過吉非替尼，21%的患者以前使用過阿法替尼，11%的患者以前使用過埃羅替尼，11%的患者以前使用過埃克替尼。先前EGFR TKI治療的中位持續時間在聯合組為10.6個月，在化療組為9.5個月。

最終分析是在平均隨訪時間為57.5個月的情況下進行的。此時，患者接受特泊替尼和吉非替尼治療的中位持續時間為11.3個月（範圍為1.1-56.5），其中3名患者接受治療超過4年。所有患者均報告了治療相關的不良事件（TRAEs），其中最常見的是腹瀉（50%）、澱粉酶和脂肪酶增加（各41.7%）、丙氨酸氨基轉移酶增加（33.3%）和外周水腫（33.3%）。在化療組中，最常見的TRAEs是白細胞和中性粒細胞計數減少(分別為57.1%)、貧血(42.9%)和噁心(42.9%)。聯合治療組有7名患者(58.3%)和化療組有5名患者(71.4%)出現3級或以上的TRAEs。

在MET IHC3+患者（n=34）中，特泊替尼和吉非替尼的中位PFS為8.3個月，而化療為4.4個月（未分層HR，0.35；90%CI，0.17-0.74）。該人群的中位OS分別為29.1個月和特泊替尼加吉非替尼加化療為17.9個月（未分層HR，0.44；90%CCI，0.23-0.84）。在總體人群（n=55）中，特泊替尼加吉非替尼和化療的中位PFS分別為4.9個月和4.4個月（分層HR，0.67；90%CI，0.35-1.28）。 特泊替尼加吉菲替尼和化學治療的中位OS分別為17.3個月和19.5個月（分層HR，0.67%；90%CCI，0.34-1.32）。

在特泊替尼加奧希替尼的2期INSIGHT 2試驗（NCT03940703）的初步結果中，該組合顯示出對一線奧希替尼治療耐藥的患者俱有較高的療效，因為甲硫氨酸（MET）擴增。