在高級ALK+非小細胞肺癌中，Iruplinalkib比克唑替尼（Crizotinib）產生更長的PFS

根據2023年世界肺癌大會上提交的3期INSPIRE試驗（NCT04632758）的預先指定中期分析數據，與克唑替尼（Crizotinib）相比，ALK TKI-初治、局部u200bu200b晚期和轉移性ALK陽性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的Iruplinalkib（伊魯阿克）無進展生存期（PFS）有所改善，客觀緩解率（ORR）更高。 iruplinkib（n=143）和克唑替尼（n=149）的中位隨訪時間分別為23.98個月（範圍0-36.9）和24.54個月（範圍0-33.2），獨立審查委員會（IRC）評估的中位PFS分別為27.70個月（95%CI，26.25-不可評估[NE]）和14.62個月（95%CI，11.07-16.49）（HR，0.344；95%CI，0.226-0.523；P<.0001）。

接受iruplinalkib治療的基線中樞神經系統（CNS）轉移患者（n=37）的IRC評估無瘤生存期為21.95個月（95% CI，18.23-NE），而克唑替尼治療組為11.01個月（95%CI，7.46-14.72）（n=44；HR，0.242；95%CI，0.119-0.493；P<.0001）。在基線無中樞神經系統轉移的患者中，接受iruplinalkib治療的患者（n=106）的中位PFS為28.32個月（95%CI，27.56-NE），而接受克唑替尼治療的患者的中位PFS為16.46個月（95%CI，12.88-18.43）（n=105；HR，0.360；95%CI，0.236-0.548；P<.0001）。

在意向性治療人群中，iruplinalkib組的IRC評估ORR為93%（95%CI，87.5%-96.6%），而克唑替尼組為89.3%（95%CI，83.1%-93.7%）（差異3.7%；P=0.2694）。在研究組（範圍0.5-11.1）和對照組（範圍0.9-9.1）中，客觀緩解的中位時間均為1.84個月。 iruplinalkib的中位緩解持續時間(DOR)為26.78個月（95%CI、25.79-NE），而克唑替尼為12.88個月（95%CI，10.97-14.72）（HR，0.312；95%CI，0.215-0.452；P<.0001）。

儘管ALK TKIs已經獲得監管機構的批准，用於晚期ALK陽性非小細胞肺癌的一線治療，但經過幾年的治療後，耐藥性不可避免地出現了。臨床前數據表明，ALK TKI iruplinkib可以抑制野生型ALK，並對L1196M和G1202R等抗性突變具有廣泛的活性。此外，來自2期INTELLECT研究的先前數據顯示，在克唑替尼耐藥、ALK陽性非小細胞肺癌患者（n=146）中，iruplinkib導致IRC評估的ORR為69.9%（95%CI，61.7%-77.2%），中位DOR為14.4個月（95%CI、13.1-NE），中位PFS為19.8個月（95%CI、14.5-NE）。

隨後，在2023年6月，國家藥品監督管理局批准Iruplinalkib用於ALK陽性、克唑替尼耐藥或不耐受、局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者。這項開放、隨機、多中心的INSPIRE試驗招募了患有IIIB/IV期非小細胞肺癌的患者，這些患者通過FISH或另一項國家藥品監督管理局批准的當地試驗集中確認為ALK陽性。要求患者的ECOG表現狀態為0或1，並且之前不能暴露於ALK TKI。他們可能已經接受了1次化療方案。

總共292名患者被隨機1:1分配接受iruplinalkib（每日劑量180mg，7天導入期每日60mg）和克唑替尼（每日兩次劑量250mg）。繼續治療，直到出現疾病進展、不可接受的毒性或其他停藥原因。分層因素包括既往化療方案（0比1）、基線中樞神經系統轉移的存在（是與否）和既往中樞神經系統轉移的放療（是與否）根據RECIST v1.1標準由IRC評估的PFS作為試驗的主要終點。次要終點包括由IRC和研究者評估的研究者評估的PFS、ORR和DOR，由IRC和研究者評估的顱內ORR，總生存率和安全性。

iruplinalkib組和克唑替尼組的中位年齡均為55歲（範圍：25-76歲）；分別有50.3%和41.6%的患者為男性。大多數患者的ECOG表現狀態為1（78.3%對73.2%），並且在研究開始時患有IV期疾病（89.5%對94.6%）。根據研究者的評估，25.9%的iruplinalkib組患者在基線時出現中樞神經系統轉移，相比之下，29.5%的克唑替尼組患者出現中樞神經系統轉移；分別有1.4%和2.7%的患者在轉移前接受了放療。此外，兩組中16.8%的患者以前接受過化療。

該試驗的其他數據顯示，在基線時有可測量的CNS轉移的患者中，iruplinkib（n=11）引起的顱內ORR為90.9%（95%CI，58.7%-99.8%），而克唑替尼（n=15）引起的顱內ORR為60%（95%CI，32.3%-83.7%）。 iruplinalkib組和克唑替尼組的顱內DOR中值分別為20.14個月（95%CI，7.33-NE）和9.26個月（95%CI，3.71-NE）。

在具有可測量或不可測量的基線CNS轉移的患者中，iruplinkib（n=38）誘導的顱內ORR為57.9%（95%CI，40.8%-73.7%），而克唑替尼（n=39）誘導的顱內ORR為25.6%（95%CI，13.0%-42.1%）。 iruplinalkib和克唑替尼的中位顱內DOR分別為23.79個月（95%CI，9.23-NE）和9.26個月（95%CI，3.71-NE）。在數據截止時，71名患者仍在接受iruplinalkib治療，28名患者仍在接受克唑替尼治療。在停用iruplinalkib的72名患者中，最常見的停用原因是放射學疾病進展（n=53），其次是不耐受（n=9）、患者停藥（n=4）、死亡（n=4）和臨床疾病進展（n=2）。

iruplinalkib治療的平均持續時間為23.92個月，而克唑替尼治療的平均持續時間為12.94個月。 iruplinalkib組和克唑替尼組分別有98.6%和99.3%的患者出現了任何級別的治療相關不良反應（TRAE），這些影響在51.7%和49.7%的患者中分別為3級或4級。嚴重TRAEs發生率在iruplinalkib組為14%,而在克唑替尼組為10.7%。克唑替尼組報告了兩例致命TRAEs。此外，28%接受iruplinalkib治療的患者經歷了需要減少劑量的TRAE，5.6%的患者經歷了導致治療中斷的TRAE；克唑替尼組的這些發生率分別為32.9%和4.7%。