帕博利珠單抗聯合戈沙妥珠單抗在HR+乳腺癌中顯示出改善PFS的無顯著趨勢

根據2期SACI-IO HR+研究（NCT04448886）的數據，在激素受體陽性、HER2陰性且未被PD-L1狀態選擇的轉移性乳腺癌患者中，將帕博利珠單抗（pembrolizumab）添加到戈沙妥珠單抗（Sacituzumab govitecan）中，與單獨使用抗體-藥物綴合物（ADC）相比，無進展生存期（PFS）在數字上有所改善，但無統計學意義。

雙重治療組（n=52）的中位PFS為8.12個月（95%CI，4.51-11.12），而單藥治療組（n=52）的中位PFS為6.22個月（95%CI，3.85-8.68），相當於差異1.9個月（HR，0.81；95%CI，0.51-1.28；P=0.37）。雖然不成熟，但在中位數為12.5個月的隨訪中，接受雙重療法與單藥療法相比，總生存期（OS）沒有顯著改善，中位數分別為18.52個月（95%CI，16.55，不適用[NA]）和17.96個月（95%CI，12.50-NA）（HR，0.65；95%CI，0.33-1.28；P=0.21）。此外，在PD-L1陽性（定義為綜合陽性評分[CPS]為1分或更高）的患者中，觀察到有利於聯合方案的無顯著PFS和OS改善趨勢。

SACI-IO HR+是第一個隨機試驗，報告了拓撲異構酶I抑製劑ADC與免疫檢查點抑製劑在乳腺癌中的療效，這些結果支持對PD-L1陽性、激素受體陽性、HER2陰性的轉移性乳腺癌患者進行戈沙妥珠單抗聯合帕博利珠單抗的進一步研究。

戈沙妥珠單抗是一種TROP2導向的ADC，具有拓撲異構酶1抑製劑有效載荷SN-38，被批准用於先前治療的三陰性和激素受體陽性、HER2陰性轉移性乳腺癌患者。此前，來自3期TROPiCS-02研究（NCT03901339）的數據顯示，與化療（n=271）相比，激素受體陽性、HER2陰性轉移性乳腺癌癌症患者在接受兩到四種轉移性疾病化療方案後，ADC治療（n=272）可改善PFS（HR，0.66；95%CI，0.53-0.83；P=0.0003）和OS（HR，0.79；95%CI：0.65-0.96；P=0.020）。

研究者發起的多中心、開放標籤、隨機、2期研究招募了患有轉移性或局部晚期不可切除乳腺癌且患有激素受體陽性和HER2陰性疾病的患者。患者必須之前接受過至少1次轉移性疾病的內分泌治療，或在12個月內輔助內分泌治療取得進展。在高級環境中，他們之前接受的化療不能超過1次。他們以前沒有接受過拓撲異構酶I抑製劑ADC、伊立替康或PD-1/PD-L1抑製劑治療，也沒有已知的活動性腦轉移或軟腦膜疾病。

研究參與者（n=110）被隨機分配為1:1，在每個21天週期的第1天和第8天接受10mg/kg的戈沙妥珠單抗，在每個21天週期的第1天接受或不接受200mg的帕博利珠單抗。治療持續到疾病進展或不可接受的毒性。研究的主要終點是意向性治療（ITT）人群的PFS。次要終點包括PD-L1陽性亞組的PFSITT和PD-L1陽性人群中的OS；ITT和PD-L1陽性人群的客觀緩解率（ORR）、緩解持續時間（DOR）、客觀緩解時間（TTOR）和臨床獲益率（CBR）和安全。探索性終點將包括相關性分析和健康相關的生活質量評估。

其他療效發現顯示，在PD-L1陽性疾病患者子集（定義為CPS至少為1）中，雙重治療組（n=16）的中位PFS為11.05個月（95%CI，2.14-NA），而單藥治療組（n=24；HR，0.62；95%CI，0.29-1.36；P=0.23）的中位PFS則為6.68個月（95%CI，2.53-9.24）。在那些定義為CPS低於1的PD-L1陰性疾病中，雙重治療組（n=35）的中位PFS為5.36個月（95%CI，4.14-9.97），而單藥治療組為5.07個月（95%CI，3.85-NA）（n=28；HR，1.06；95%CI，0.59-1.90；P=0.84）。

同樣，OS數據還不成熟，但在PD-L1陽性患者中，雙重療法的中位OS為18.52個月（95%CI，16.88-NA），而單藥療法的中位OS為12.50個月（95%CI，11.97-NA）（HR，0.61；95%CI，0.18-2.04；P=0.42）。在PD-L1陰性患者中，各組的中位OS分別為16.55個月（95%CI，14.64-NA）和18.03個月（95%CI，17.34-NA；HR，0.68；95%CI，0.29-1.59；P=0.38）。

兩組間的ORR、CBR、DOR和TTOR沒有顯著差異。帕博利珠單抗聯合戈沙妥珠單抗治療的ORR為21.2%，而戈沙妥珠單抗單獨治療的ORR為17.3%。雙重治療組的中位TTOR為2.3個月（95%CI，1.8-8.7），而單藥治療組為4.1個月（95%CI，2.0-10.2）；中位DOR分別為12.9個月（95%CI，4.4-NA）和4.5個月（95%CI，4.5-NA）。兩者的相對危險度分別為50.0%（95%CI，35.8%-64.2%）和46.2%（95%CI，32.2%-60.5%）。

總體而言，帕博利珠單抗與戈沙妥珠單抗的安全性與任何一種藥物的預期相似，沒有新的安全性信號報告。

在接受雙重治療的患者中，98.1%的患者發生了任何級別的治療引發的不良反應（TEAE），而接受單一治療的患者為96.2%；這些效果分別與92.3%和94.2%的患者的治療有關。 TEAE分別導致5.8%和1.9%的患者停藥。至少15%接受聯合用藥的患者經歷的最常見TEAE包括中性粒細胞計數下降、貧血、白細胞計數降低、淋巴細胞計數下降、腹瀉、噁心、脫髮、疲勞和厭食症。

帕博利珠單抗聯合用藥組的免疫介導AE包括甲狀腺功能減退症、低白蛋白血症、丙氨酸氨基轉移酶升高、鹼性磷酸酶升高、天冬氨酸氨基轉移酶增加、急性腎損傷、病毒性肝炎、腎上腺功能不全、關節痛、血膽紅素升高、呼吸困難、肺炎和瘙癢症。