達拉非尼和曲美替尼靶向治療實體瘤療效如何

2022 年 6 月 22 日，美國食品藥品監督管理局加速批准達拉非尼 (Tafinlar，諾華) 與曲美替尼 (Mekinist，諾華) 聯合用於治療 BRAF V600E 突變的不可切除或轉移性實體瘤成人和 ≥ 6 歲兒童患者，這些患者在之前治療後病情進展，且沒有令人滿意的替代治療方案。達拉非尼與曲美替尼聯合治療不適用於結直腸癌患者，因為已知結直腸癌對 BRAF 抑制具有內在耐藥性。達拉非尼不適用於野生型 BRAF 實體瘤患者。

安全性和有效性在開放標籤、多隊列試驗 BRF117019 (NCT02034110) 和 NCI-MATCH (NCT02465060) 中的 131 名成人患者、CTMT212X2101 (NCT02124772) 中的 36 名兒科患者中進行了評估，並得到了 COMBI-d、COMBI-v 和 BRF113928（產品標籤中已描述的黑色素瘤和肺癌研究）結果的支持。 BRF117019 研究招募了 BRAF V600E 突變陽性特定實體瘤患者，包括高級別膠質瘤 (HGG)、膽道癌、低級別膠質瘤 (LGG)、小腸腺癌、胃腸道間質瘤和間變性甲狀腺癌 (ATC)。 NCI-MATCH 子方案 H 招募了患有 BRAF V600E 突變陽性實體瘤的成年患者（黑色素瘤、甲狀腺癌或 CRC 患者除外）。

研究 CTMT212X2101 的 C 和 D 部分招募了 36 名患有 BRAF V600 難治性或複發性 LGG 或 HGG 的兒科患者。這些研究的主要療效結果指標是使用標準緩解標準的總體緩解率 (ORR)。對於 131 名成年患者，共有 54 名（41%，95% CI：33, 50）患者出現客觀緩解。這些研究招募了 24 種腫瘤類型的患者，包括 LGG 和 HGG 的不同亞型。在最具代表性的腫瘤類型中，膽道癌的 ORR 為 46% (95% CI: 31, 61)，高級別膠質瘤 (合併) 的 ORR 為 33% (95% CI: 20, 48)，低級別膠質瘤 (合併) 的 ORR 為 50% (95% CI: 23, 77)。對於 36 名兒科患者，ORR 為 25% (95% CI: 12, 42)；78% 的患者 DOR ≥ 6 個月，44% 的患者 DOR ≥ 24 個月。

成人患者最常見（≥20%）的不良反應是發熱、疲勞、噁心、皮疹、發冷、頭痛、出血、咳嗽、嘔吐、便秘、腹瀉、肌痛、關節痛和水腫。

兒科患者最常見（≥20%）的不良反應是發熱、皮疹、嘔吐、疲勞、皮膚乾燥、咳嗽、腹瀉、痤瘡樣皮炎、頭痛、腹痛、噁心、出血、便秘和甲溝炎。

成人患者推薦的達拉非尼劑量為每日兩次口服 150 毫克（兩粒 75 毫克膠囊），聯合每日一次口服 2 毫克曲美替尼。兒科患者推薦的達拉非尼和曲美替尼劑量基於體重。對於體重低於 26 公斤的患者，尚未確定推薦劑量。

達拉非尼現已在我國成功上市並納入醫保，顯著減輕了患者的經濟壓力。該藥物在國內市場提供75mg120粒和50mg120粒兩種原研藥規格，其中75mg規格藥品在醫保後的價格約為12000元。同時，達拉非尼在海外市場同樣受到關注，存在原研與仿製兩種版本；諾華藥業的原研藥75mg120粒規格在土耳其售價為每盒11000元，而市場上眾多仿製版同規格藥品的售價則普遍在2700元左右。另一方面，曲美替尼也已被我國醫保目錄收錄，患者在國內即可便捷購買到每盒裝2mg*30片的原研藥品，醫保報銷後價格約為10000元。海外市場亦有眾多曲u200bu200b美替尼仿製藥流通，特別是老撾生產的同規格藥品價格親民，僅需約1900元，因其高性價比而備受患者青睞。對於曲美替尼的相關疑問，建議患者諮詢海外醫學顧問以獲取專業指導。