拉帕替尼耐藥機制

拉帕替尼，作為一種針對HER2和EGFR的雙激酶抑製劑，展現出了對HER2陽性乳腺癌細胞（包括那些對曲妥珠單抗產生耐藥的細胞）的顯著抗腫瘤活性。其作用機制獨特，與曲妥珠單抗不同，拉帕替尼能夠在體外誘導HER2陽性乳腺癌細胞凋亡，而曲妥珠單抗則無此效果。這一發現為HER2陽性乳腺癌的治療提供了新的視角。

然而，儘管拉帕替尼在治療曲妥珠單抗耐藥的HER2陽性乳腺癌方面展現出了臨床療效，但相當一部分患者仍會因對該藥物產生獲得性耐藥性而出現疾病進展。這促使研究者們深入探究拉帕替尼耐藥性的機制。臨床前研究表明，調節內在和外在凋亡途徑的蛋白質的改變與拉帕替尼耐藥緊密相關，其中凋亡抑制蛋白(IAP)家族成員、B細胞CLL/淋巴瘤2(BCL-2)家族成員以及TNF相關凋亡誘導配體(TRAIL)受體均扮演了重要角色。

為了更深入地理解拉帕替尼耐藥性，本研究團隊檢查了兩種獲得性拉帕替尼耐藥細胞系模型（SKBR3-L和HCC1954-L）。研究發現，在這兩種耐藥細胞系中，拉帕替尼無法誘導細胞凋亡。進一步的分析揭示，BCL-2蛋白家族成員，特別是MCL-1和BAX的改變，可能在拉帕替尼耐藥中發揮了關鍵作用。

針對這一發現，研究團隊測試了針對MCL-1的治療性抑製劑obatoclax。結果顯示，SKBR3-L和HCC1954-L細胞對obatoclax誘導的細胞凋亡的敏感性均高於其親本細胞。此外，研究還意外發現，獲得性拉帕替尼耐藥的發展導致SKBR3-L細胞對TRAIL產生了獲得性敏感性。這種敏感性與AKT磷酸化降低、FOXO3a表達增加以及c-FLIP表達降低有關。在SKBR3-L細胞中，TRAIL治療能夠激活caspase 8、caspase 9和caspase 3/7，從而觸發細胞凋亡。然而，在第二個耐藥模型HCC1954-L細胞中，由於p-AKT水平未降低，這些細胞對TRAIL的敏感性並未增強。

值得注意的是，將obatoclax與TRAIL結合使用能夠改善SKBR3-L細胞的反應，但對HCC1954-L細胞則無影響。這一發現不僅揭示了不同耐藥細胞系之間存在的異質性，也為針對HER2靶向治療有耐藥性的HER2陽性乳腺癌提供了新的治療策略和潛在的生物標誌物。

綜上所述，本研究強調了通過改變凋亡信號來克服獲得性拉帕替尼耐藥性的可能性，並為未來HER2陽性乳腺癌的治療提供了新的方向。

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參考資料：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6180577/