奎扎替尼耐藥機制

奎扎替尼是一種口服的強效fms樣酪氨酸激酶3（FLT3）抑製劑，專門用於治療FLT3-ITD陽性的急性髓系白血病（AML）患者。然而，隨著奎扎替尼在臨床上的廣泛應用，其耐藥性問題也逐漸顯現。以下是對奎扎替尼耐藥機制的詳細闡述：

一、FLT3二次突變

二次突變現象：對使用奎扎替尼後復發的FLT3-ITD陽性AML患者的樣本進行基因組研究發現，所有患者的FLT3-ITD的TKD（酪氨酸激酶結構域）中的活化環殘基D835或守門殘基F691均發生了二次突變。這些突變改變了FLT3受體的結構，降低了奎扎替尼與FLT3受體的親和力，從而導致耐藥性的產生。

多克隆耐藥機制：研究還發現，有部分患者在疾病復發時出現了多個FLT3-TKD突變，這表明存在多克隆耐藥機制。即，不同的白血病細胞克隆可能通過不同的FLT3突變來逃避奎扎替尼的抑製作用。

二、FLT3配體水平升高

FLT3配體的作用：標準誘導化療可能導致血漿FLT3配體水平升高。 FLT3配體與FLT3受體結合後，會改變FLT3受體的構象，使其從無活性狀態變為活性狀態，從而繞過奎扎替尼的抑製作用。

耐藥機制：這種FLT3配體水平升高導致的受體構象變化，為白血病細胞提供了一種新的生存和增殖途徑，進而產生耐藥性。

三、其他信號通路的上調

FGF2與FGFR1的激活：在接受奎扎替尼治療的FLT3-ITD陽性AML患者中，骨髓基質細胞中的FGF2（成纖維細胞生長因子2）表達增加。 FGF2通過激活FGFR1（成纖維細胞生長因子受體1）和下游的MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）通路，促進了耐藥性的產生。

RAS/MAPK信號通路突變：即使在FLT3-ITD丟失的情況下，對FLT3抑製劑的耐藥機制也可能涉及其他信號通路的突變。例如，RAS/MAPK信號通路突變在奎扎替尼治療後的複發患者中較為常見。這些突變可能通過激活替代的信號通路來補償FLT3抑制的作用，從而導致耐藥。

四、聯合治療的耐藥機制

尚未充分探究：儘管奎扎替尼與化療聯合治療在AML患者中顯示出了一定的療效，但其耐藥機制尚未得到充分探究。這可能與不同藥物之間的相互作用、患者個體差異以及腫瘤微環境等多種因素有關。

綜上所述，奎扎替尼的耐藥機制是一個複雜的過程，涉及FLT3二次突變、FLT3配體水平升高、其他信號通路的上調以及聯合治療的耐藥機制等多個方面。了解這些耐藥機制對於優化AML患者的治療方案、提高治療效果具有重要意義。

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參考資料：https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-024-01617-7