卡博替尼聯合Nivolumab/Ipilimumab維持晚期RCC的PFS獲益

根據2025年泌尿生殖系統癌症研討會上提交的3期COSMIC-313試驗（NCT03937219）的最終分析數據，與安慰劑加納武利尤單抗（Nivolumab）和伊匹木單抗（Ipilimumab）相比，卡博替尼（Cabozantinib）聯合納武利尤單抗和伊匹木單抗在晚期腎細胞癌（RCC）患者中顯示出持續的無進展生存期（PFS）益處。

在45個月的隨訪中，意向性治療人群的更新PFS在聯合組為16.6個月（95%CI，14.0-22.6），在安慰劑組為11.2個月（95%CI，9.3-14.0）（HR，0.82；95%CI，0.69-0.98）。總生存期（OS）在卡博替尼組為41.9個月（95%CI，34.8-47.9），在安慰劑組為42.0個月（95%CI，34.9-53.1）（HR，1.02；95%CI，0.85-1.23；P=0.8366）。

根據國際轉移性腎細胞癌數據庫聯盟（IMDC）的數據，中等風險組的無瘤生存期在卡博替尼組為22.1個月（95%CI，14.1-25.3），在安慰劑組為11.3個月（95%CI，8.3-16.7）（HR，0.76；95%CI，0.62-0.93）；對於低風險組，結果分別為9.5個月（95%CI，8.2-15.8）和11.2個月（95%CI，6.0-21.6）（HR，1.04；95%CI，0.73-1.48）。中間組的OS在卡博替尼組為47.9個月（95%CI，42.6-51.6），而在安慰劑組為48.0個月（95%CI，42.0-不可估計[NE]）（HR，0.99；95%CI，0.79-1.24）；對於低風險組，兩組之間的差異分別為19.4個月（95%CI，15.8-29.3）和24.0個月（95%CI，16.3-30.9）（HR，1.09；95%CI，0.78-1.51）。在ITT人群或IMDC風險組中，兩組之間的OS沒有顯著差異。

總體而言，428名患者被納入卡博替尼組，427名患者被納入安慰劑組。卡博替尼每日口服40mg，每3周靜脈注射納武利尤單抗，共4個週期，每3周靜脈注射1mg/kg 伊匹木單抗，共4個週期。然後，患者可以過渡到每天口服40mg卡博替尼加每4周靜脈注射納武利尤單抗的維持治療。在安慰劑組，患者接受匹配的治療。主要終點是第249次事件後第一批550名隨機患者的RECIST v1.1版PFS（根據盲法獨立審查委員會）。次要終點是所有隨機患者中433個事件後的OS。

在卡博替尼組，373名患者停止了所有研究治療，而安慰劑組為361名，原因包括疾病進展（分別為40%和44%）、與疾病進展無關的不良反應（AE）（29%和21%）和與疾病進展相關的不良事件（5%和9%）。基線特徵在兩組之間平衡良好。在卡博替尼組中，75%的患者被分層為中等風險組，安慰劑組為75%，25%的患者被分層為低風險組。

總體而言，在卡博替尼組和安慰劑組之間，大多數患者先前接受過1次或更多次全身性抗癌治療（50%對49%）。首次全身非方案治療的中位時間為14.5個月，而非9.7個月。最常見的後續治療類型是VEGFR酪氨酸激酶抑製劑（36%對41%）、PD-1/PD-L1抑製劑（11%對12%）、mTOR抑製劑（13%對6%）和HIF2α抑製劑（0.2%對0.7%）。

治療暴露和不良事件與之前報告的分析沒有太大差異。然而，卡博替尼的平均日劑量中位數為22.4mg，而安慰劑為35.2mg。在聯合治療組中，伊匹木單抗給藥週期為第一線7次、第二線22次、第三線13次、第四線58次，而在安慰劑組中，第一線6次、第二線7次、。導致停藥的治療相關不良事件分別為49%和26%。 3/4級最常見的治療相關不良事件是丙氨酸氨基轉移酶升高（26%對6%）、天冬氨酸氨基轉移酶增加（19%對5%）、腹瀉（5%對3%）和掌蹠紅感覺異常綜合徵（4%對0%）。

398名患者進行了腫瘤樣本的RNA測序，並將其分為分子簇或免疫細胞去卷積。從那裡開始，他們要么進行特徵描述/驗證，要么進行隨機森林模型。在無監督轉錄組分析中發現了7個分子亞群。總體而言，沒有觀察到與臨床結果相關的明確分子簇，但每個分子簇的樣本量都很小。

關於去卷積，當評估不同的免疫類型時，M2樣巨噬細胞是OS的最佳預測者。這些促進腫瘤生長、侵襲和轉移，因為它們抑制免疫反應，並與不同癌症的不良預後相關。如果患者有IMDC低風險或出現內臟轉移，他們表現出較高水平的M2樣巨噬細胞。

發現卡博替尼組合克服了M2樣巨噬細胞介導的腫瘤反應。對於M2樣低，卡博替尼組的中位無進展生存期為22.1個月（95%CI，11.4-30.6），而安慰劑組為16.7個月，（95%CI：12.0-25.0）（HR，0.89；95%CI：0.66-1.20；P=0.44）。 M2樣高的中位無進展生存期在聯合治療組為10.1個月（95%CI，9.23-NE），而在安慰劑治療組為5.95個月（95%CI，3.81-12.0）（HR，0.48；95%CI，0.29-0.81；P=0.0058）。此外，卡博替尼組M2樣低的中位OS為47.8個月（95%CI，36.8-NE），而安慰劑組為NE（5%CI，NE-NE）（HR，1.2；95%CI，0.88-1.70；P=0.23）。對於M2樣高，卡博替尼組的中位OS為39.9個月（95%CI，31.4-NE），而安慰劑組為23.0個月（95%CI，13.4-35.0）（HR，0.51；95%CI，0.31-0.86；P=0.012）。

參考資料：https://www.onclive.com/view/cabozantinib-plus-nivolumab-ipilimumab-sustains-pfs-benefit-in-advanced-rcc