拉羅替尼在患有TRK融合+中樞神經系統腫瘤的兒童患者中誘導快速、持久的反應

根據2024年提交的獨立審查委員會（IRC）評估分析的數據，在患有TRK融合陽性原發性中樞神經系統（CNS）腫瘤的兒童患者中，使用拉羅替尼/拉洛替尼（Larotrectinib）治療可產生快速持久的反應，以及較高的疾病控制率（DCR）。

兒科組（n=38）患者的總體反應率（ORR）為37%（95%置信區間[CI]，22%-54%），24週DCR為74%（95%CI，57%-87%）。成年患者（n=17）組的這些比率分別為6%（95%CI，0%-29%）和12%（95%CI，1%-36%）。此外，兒童和成人人群的最佳總體反應分別包括完全反應（CR；8%；0%）、部分反應（PR；29%；6%）、穩定疾病（SD；45%；41%）和進展性疾病（PD；13%；41%）；然而，一些患者無法評估（NE；5%；12%）。

在一份數據報告中顯示，拉羅替尼在所有TRK融合[陽性]原發性中樞神經系統腫瘤患者中具有可管理的安全性，五名患者進入‘觀望期’，沒有記錄進展。需要更長的隨訪時間來確定哪些患者可能是選擇性停藥的候選者。

一、研究原理和設計

NTRK基因融合是多種成人和兒童腫瘤類型的致癌驅動因素，可發生在高達1%的成人原發性腦腫瘤中，在兒童患者中約6.2%的高級別膠質瘤和1.6%的低級別膠質瘤中觀察到。美國食品藥品監督管理局批准了第一種類內和高選擇性的中樞神經系統活性TRK抑製劑拉羅替尼，用於NTRK融合陽性癌症的成人和兒童患者的腫瘤無關用途，其證據表明其具有強大的ORR和反應持續時間（DOR）。

在這項分析中，研究人員在2項臨床試驗中評估了拉羅替尼治療TRK融合陽性原發性中樞神經系統腫瘤患者的臨床結果。 1 1/2期SCOUT試驗（NCT02637687）評估了36名21歲以下晚期實體瘤患者，2期NAVIGATE basket研究（NCT02576431）包括19名12歲及以上晚期TRK融合陰性實體瘤患者。本次分析共納入55名TRK融合陽性原發性中樞神經系統腫瘤患者。

在SCOUT試驗中，允許採取“觀望”的方法。根據試驗方案，允許沒有治療中疾病進展跡象的患者停止拉羅替尼治療，並積極監測進展情況。如果出現進展，研究人員會評估對拉羅替尼再治療的反應。 IRC根據神經腫瘤學反應評估標準評估的ORR作為調查的主要終點。次要終點包括DOR、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）和安全性。

二、其他療效數據

在患有HGG的兒科患者（n=18）中，ORR為33%（95%CI，13%-59%），包括CR（11%）、PR（22%）、SD（50%）、PD（11%）和NE（6%）的最佳總體反應。 24週DCR為72%（95%CI，47%-90%）。在患有LGG的兒科患者（n=12）中，ORR為42%（95%CI，15%-72%），包括PR（42%）、SD（50%）和PD（8%）的最佳總體反應。 24週DCR為92%（95%CI，62%-100%）。

在患有其他腫瘤類型的兒科患者中（n=8），ORR為38%（95%CI，9%-76%），包括CR（13%）、PR（25%）、SD（25%），PD（25%）和NE（13%）的最佳總體反應。 24週DCR為50%（95%CI，16%-84%）。關於PFS，在兒科人群中，中位隨訪時間為40個月，中位PFS為20個月（95%CI，11-51），3年PFS率為43%（95%CI，24%-61%）。在成年人群中，中位隨訪時間為5個月，中位無進展生存期為3個月（95%CI，2-12），3年無進展生存率為0。

關於OS，在兒科人群中，中位隨訪時間為46個月，未達到中位OS（95%CI，33-NE），3年OS率為64%（95%CI，46%-81%）。在成年人群中，中位隨訪19個月，中位OSu200bu200b為19個月（95%CI，4-22），3年OS率為15%（95%CI，0%-41%）。兒科患者的中位DOR為17個月（95%CI，6-NE），3年DOR率為37%（95%CI，0%-75%）。成年患者的中位DOR為11個月（95%CI，NE-NE；中位隨訪，NE），3年DOR率為0%。

三、“觀望”和安全調查結果

在SCOUT研究中，4名LGG患者和1名HGG患者進入了“觀望”期。這段時間的中位持續時間為20個月（範圍4-29）。一名LGG患者因不遵守所需的腫瘤評估訪問而退出了“觀望”分析。重要的是，這項分析中的5名患者都沒有記錄到進展，並且在數據截止日期時都還活著。

在“等待觀察”人群中，停止拉羅替尼之前或之時的最佳反應是病理CR（n=1；第一個“等待觀察期”之前的中位治療時間，11個月[範圍，11-11]）、PR（n=1，第一個“觀察期”之後的中位處理時間，27個月[範圍，27-27]）和SD（n=3；第一個”觀察期之前的中位數治療時間，28個月[幅度，23-31]）。

關於安全性，58.2%的患者發生了治療相關不良反應（TRAEs），主要為1/2級，儘管9.1%的患者出現了3/4級TRAEs，包括γ-谷氨酰轉移酶水平升高、高血糖、高鈉血症、低鈉血症、中性粒細胞計數減少和轉氨酶水平升高。研究人員指出，沒有患者因TRAE而中斷治療。然而，14.5%的患者發生了與治療無關的治療中斷。

最常見的任何級別的TRAE包括丙氨酸氨基轉移酶水平升高（23.6%）、天冬氨酸氨基轉移酶含量升高（16.4%）、貧血（9.1%）、嘔吐（5.5%）、頭痛（3.6%）、腹瀉（1.8%）和咳嗽（1.8%）。5.5%的患者發生了嚴重的TRAE，14.5%的患者因TRAE而需要調整劑量。

參考資料：https://www.onclive.com/view/larotrectinib-induces-rapid-durable-responses-in-pediatric-patients-with-trk-fusion-cns-tumors