伊布替尼/來那度胺/利妥昔單抗在MCL再灌注治療中產生長期療效

根據發表的Philemon 2期試驗（NCT02460276）的長期隨訪結果，伊布替尼/依魯替尼（Ibrutinib）聯合來那度胺（Lenalidomide）和利妥昔單抗（rituximab；IR2）在復發/難治性套細胞淋巴瘤（MCL）患者中產生了持久的反應，包括TP53突變患者的初始活性。

在試驗中，中位隨訪期為92個月（四分位數間距[IQR]，88.2-96.9），可評估患者（n=50）的中位無進展生存期（PFS）為17.4個月（IQR，5.3-80.5），最長PFS持續時間為8.1年。 1年無進展生存率為62%（95%CI，61%-86%）。此外，中位總生存期（OS）為45.3個月（IQR，11.3-不適用[NA]）。 Philemon的生存結果與MCLcomplete的匹配患者隊列進行了比較，MCLcompcomplete是一個來自瑞典的基於人群的隊列，其中包括主要接受化療的複發/難治性MCL患者。分析顯示，與MCLcomplete組相比，Philemon組治療的患者在隊列匹配前後的生存率都更高。

研究證明了IR2方案在復發/難治性MCL患者中的長期療效，並強調了較低的全球健康狀況[GHS]與較差的OS有關。與匹配的基於人群的隊列相比，IR2隊列觀察到的優越生存率以及持久的反應支持了非化療藥物治療復發/難治性MCL患者的療效。

此項研究的PFS和OS是主要終點。次要終點包括總有效率（ORR）和晚期不良反應（AE）。主要研究結果顯示，伊布替尼聯合來那度胺和利妥昔單抗的ORR為86%（95%CI，73.3%-93.6%），在TP53突變疾病患者中具有活性。

Philemon的其他長期療效發現，中位反應持續時間（DOR）為39.9個月（IQR，10.0-NA）。在之前接受過伊布替尼治療的4名患者中，2名患者對IR2方案有部分反應，其DOR分別為2.3個月和3.2年。另外2名先前接觸過伊魯替尼的患者患有進行性疾病。在11名攜帶TP53突變的患者中，1年PFS率為55%（95%CI，32%-94%），ORR為79%。其中一名TP53突變患者在隨訪結束時沒有復發，PFS持續7.3年。值得注意的是，該患者在IR2後立即接受了異基因幹細胞移植。

TP53突變人群與TP53野生型人群的生存結果接近顯著性（OS，P=0.09；PFS，P=0.13）。經調整的單變量和多變量Cox回歸分析表明，TP53突變狀態與PFS或OS的預後沒有顯著相關性。然而，研究人員觀察到TP53突變患者的進展風險呈上升趨勢（PFS的HR為2.09；95%CI為0.95-4.62；P=0.068）。這表明IR2方案在TP53突變的[疾病]患者中具有初始活性，但[組合]無法完全克服預後不佳的問題。

與較差OS結局相關的疾病特徵包括高風險和中等風險MIPI評分、GHS/生活質量（QOL）評分低於中位數，以及接受過1種以上的既往治療。然而，對數秩檢驗和單變量分析顯示，只有高風險和中等風險MIPI評分與低風險MIPI得分（P=0.041）和低於中位數的QOL評分（P=0.016）是顯著的預後特徵。調整後的單變量和多變量Cox回歸模型也顯示，得分低於中位數的患者的生活質量較差（HR，2.53；95%CI，2.53-5.80；P=0.028）。值得注意的是，與生活質量評分較高的患者相比，生活質量評分低於中位數的患者往往年齡稍大，MIPI評分較高，Ann Arbor分期較低；然而，這些差異都沒有統計學意義。

此外，生活質量與PFS沒有顯著相關性。然而，單變量Cox回歸分析顯示，與得分較高的患者相比，生活質量、情緒功能、認知功能、疲勞和疼痛得分低於中位數的患者的OS結局明顯較差，這表明[生活質量]與OS的相關性更大，而不是在復發環境中預測治療後的PFS。當按先前的治療線對患者進行分層時，研究人員觀察到接受過1條以上先前治療線的患者和只接受過1個先前治療線患者之間沒有顯著的PFS差異（P=0.18）。 5年無復發生存率為28%，其中1名在5年內無復發的患者有TP53突變。

總共有31名患者在接受IR2方案後出現了疾病進展，23名患者接受了後續治療，包括苯達莫司汀聯合利妥昔單抗（BR；21%）、僅放療（21%）和基於維奈克拉的方案（21%）。在接受後續治療的患者中，從IR2方案後第一次治療開始到死亡或最後一次隨訪的中位OS為9.3個月（95%CI，5.9-NA）。

在TP53突變的患者中，2名在IR2後接受了後續治療。其中一名患者在IR2後3年接受了維奈克拉聯合來那度胺和利妥昔單抗治療，隨後接受了CAR-T細胞治療。另一名患者接受了多種後續治療，包括阿卡拉布替尼（Calquence）加BR，以及維奈克拉加奧妥珠單抗；該患者在登記3年後死亡。

參考資料：https://www.onclive.com/view/ibrutinib-lenalidomide-rituximab-yields-long-term-efficacy-in-r-r-mcl